胎盘部位滋养细胞肿瘤诊治进展

刘灵霞综述，陈 琼 审校

（重庆市巴南区人民医院401320）

胎盘部位滋养细胞肿瘤诊治进展

刘灵霞综述，陈 琼 审校

（重庆市巴南区人民医院401320）

滋养层瘤，胎盘部位/诊断； 滋养层瘤，胎盘部位/治疗； 综述

胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）是种植在胎盘部位的妊娠滋养叶细胞肿瘤（GTN），其发病率约为1/10万，占GTN的1%～2%[1]。PSTT的发生发展是多因素参与且极其复杂的病理过程，其临床及生物学的特殊性一直引起妇产科学界的极大兴趣。近年来，随着病例报道的增多，对PSTT的研究取得了长足进展。PSTT起源于绒毛外中间型滋养细胞，可继发于各种类型的妊娠，也可以和各种妊娠同时存在。1981年Scully等[2]首次描述了具有恶性潜能的中间滋养叶细胞肿瘤而提出了PSTT，并在1983年被WHO正式承认。PSTT起病隐匿，无明确的实验室诊断指标。近年来报道PSTT发病率从1985到2012年逐渐升高[3]，其明确诊断需要病理检查联合免疫组化检查，且对化疗不敏感，手术为其主要治疗手段，因此PSTT临床处理较为棘手。本文将其诊断和治疗的最新进展综述如下。

1 临床诊断

1.1 临床表现 PSTT临床表现隐匿，最常见症状为停经和不规则阴道出血，对围绝经期的患者极易忽略此病。少部分患者因肿瘤病灶浸润大血管而出现阴道大量出血，也有少数病例以转移后症状为首发表现。肺是PSTT最常见的转移部位，其次为肝脏、盆腔、脑、淋巴结、膀胱，甚至皮肤等，也有因免疫蛋白沉积、肿瘤细胞分泌人类胎盘泌乳素（HPL）而表现出肾病综合征和泌乳等情况[4]。PSTT可发生在任何妊娠过后，大多数发生在足月产后，其次为流产、早产，也有学者报道发生PSTT患者有完全性葡萄胎病史[5]，其一般发生于育龄妇女（19～53岁），中位年龄为30～32岁[6]，距离前次妊娠时间1周至18年不等，多在1～3年[7]。妇科检查子宫可呈均匀或不规则增大，一般如妊娠8～l6周大小。

1.2 辅助检查 PSTT与葡萄胎、绒癌等其他类型的滋养细胞肿瘤不同，不能导致血清β型人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）显著升高。目前报道的PSTT患者表现为β-HCG轻度升高甚至不高，其中只有1/3～1/2的患者有血β-HCG轻度升高的表现。而Papadopoulos等[8]统计发现，34例 PSTT患者诊断时血 β-HCG水平为 0～58 000 U/L，79%患者血β-HCG＜1 000 U/L，58%患者血β-HCG＜500U/L，病变的严重程度与β-HCG的高低不成正比。即使血β-HCG水平很低，但是病变仍早在人绒毛膜促性腺激素（HCG）阳性前就已经发生了。超声下PSTT表现为子宫增大，子宫肌层内低回声区，并可分为血管丰富型和血管稀少型。血管丰富型的肿瘤部位呈现血流丰富、低阻抗血流图像，而血管稀少的则相反。由于超声可显示出肿瘤浸润肌层方式的不同，PSTT表现为浸润穿透肌纤维生长而不像上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）表现为膨胀性生长，故可在鉴别诊断时参考超声影像表现[9]。而其他CT、MRI并未见有PSTT特异性表现的报道。

1.3 病理表现 诊断PSTT的“金标准”为病理检查和免疫组化。PSTT大体肿瘤呈实性，一般局限于子宫，多突向宫腔，呈息肉状生长，也可侵入肌层，甚至穿破子宫壁。肿瘤切面呈颗粒状，白色或黄色，质软，偶见小出血灶，一般无绒癌那样广泛地出血，伴大量炎症细胞浸润。显微镜下无绒毛结构，无典型的细胞滋养细胞和合体滋养细胞表现，主要由形态单一的中间型滋养细胞组成。肿瘤细胞呈圆形、多角形或梭形，胞浆丰富，呈异染性，核分裂象少见，但也有报道提示有每高倍视野超过20个核分裂象的病例[10]。免疫组化检查示，PSTT瘤细胞可表达出中间滋养细胞特征性的蛋白，如HPL、癌胚纤维结合素、胎盘磷酸酶、抑制素α和Ki-67等[11]。也有其特异的表达，如HCG呈局灶表达，同时细胞因子CDl46、CK、EMA和p53均为阳性表达等[12]。

2 鉴别诊断

PSTT的细胞形态学表现与ETT、宫颈鳞状细胞癌（SCC）、绒毛膜癌（CC）和胎盘部位结节（PSN）有相似性，容易误诊，需行免疫组化检查进一步加以鉴别。ETT通常普遍表达抑制素α抗原、细胞因子AE1/AE3，上皮膜抗原、E-黏附素、脯氨酸-4-羟化酶和表皮生长因子受体。同时也可局灶性表达滋养层蛋白质如HPL、HCG、胰淀粉样多肽（P1AP）和黑色素黏附分子（MelCAM）。而PSTT弥漫性表达HPL、P1AP和MelCAM。CC弥漫性表达HCG，但对HPL的表达比较弱。最近研究发现，蛋白p63在绒毛中间滋养叶细胞间表达，而不在胎盘型中间滋养细胞表达，可以明确地区分ETT和PSTT。而抑制素α抗原和细胞因子18在ETT上表达但不会在SCC上表达，所以免疫组化可以很容易鉴别ETT和SCC[13]。此外Ki67核标记物在鉴别滋养细胞肿瘤中也起着重要作用。ETT的Ki67平均指数约为17.7%（波动在10%～25%），而CC和SCC最高（＞50%），PSTT相对较低（15%～25%），PSN最低（＜10%）[14]。虽然免疫组化标志物可以帮助区分多种滋养细胞肿瘤，但有报道1例共存滋养细胞肿瘤的病例[15]，这进一步复杂化了鉴别诊断进程。明确诊断PSTT十分重要，因其对化疗不敏感，目前有效治疗方案有限，故对可疑PSTT患者均需完善病理检查和免疫组化检查加以确诊。

3 治 疗

PSTT生长缓慢，对化疗不敏感，手术是PSTT最基本的治疗方法，对于国际妇产科联合会（FIGO）解剖分期为Ⅰ期的患者首选给予全子宫切除，如为绝经后或有卵巢癌家族史的患者，卵巢也需切除，对存在核分裂象高、切缘距肿瘤1 mm和有淋巴、血管浸润这些高危因素的患者，术后推荐EP/EMA或TE/Tp化疗方案化疗8周；对距上次妊娠4年的患者，因存在很高的复发率和病死率，也需行序贯大剂量化疗；而FIGO解剖分期为Ⅱ～Ⅳ期的患者除切除子宫、可疑盆腔、淋巴病灶外，需行EP/EMA化疗，直到HCG降至正常[16]。对于低危、渴望保留生育功能的PSTT患者，Liszka等[17]提出在完善MRI明确病灶后采用刮宫、局部病灶切除后重塑子宫及联合化疗后局部病灶切除的治疗方法。但Pfeffer等[18]认为，子宫中可能还有其他小病灶不能被B超，CT、MRI甚至正电子发射体层摄影（PET）等影像学检查发现，这使得保留生育功能的手术存在复发风险。理论上放疗可用于控制单个转移瘤或局部复发，但通过放疗治疗PSTT的报道罕见。国外有1例报道，转移的PSTI患者在行扩大全子宫切除和联合化疗失败后，通过外照射原发病灶和转移部位后有效地控制了复发[19]。目前，有效治疗手段有限，积极早期发现、明确诊断并进行积极手术干预是对提高患者预后最有效的治疗方案。

4 转移预后

PSTT大多进展缓慢，病程较长，目前报道病例在就诊时出现转移的较少，其中只有10%～15%的患者在明确诊断时发生子宫外转移。未出现转移的患者行积极手术治疗后目前报道预后良好，生存率接近100%。而一旦发生转移，预后均较差。常见的转移部位为肺、盆腔和淋巴结，而肝肾和中枢神经系统转移相对较少[4]。转移患者生存率较小，Schimid等[20]报道仅为50%～60%，其中10%的PSTT患者是在治疗后复发。胸部X线片有可疑影像表现的患者均应行CT检查明确，有条件的患者可行单光子发射计算机断层摄影（SPECT）检查进一步明确是否有其他转移灶。

目前，多位学者均报道了多个影响PSTT预后的因素。Schimid等[20]报道认为，PSTT患者与先前妊娠间隔时间大于48个月是预后不佳的关键因素，研究中发现与末次妊娠相隔48个月以上的13例患者均死亡，48个月内的49例仅1例死亡，其预测特异性达93%，敏感性达100%。Newlands等[21]报道PSTT与先行妊娠间隔2年是预后高危因素。同时FIGO分期、镜下见大量坏死出血灶、有丝分裂指数高，特别是有丝分裂数每10高倍视野大于5个也是预后不佳的因素。在2005年Hassadia等[22]的报道中，对于3例出现中枢神经系统（CNS）转移的患者，2例死亡，1例带病存活。病理检查提示，肌层浸润深度大于1/2，脉管受累，存在大量胞浆透明的瘤细胞，出现高血压、红细胞增多症、脾大等并发症均提示预后不良[23]。可见影响PSTT预后的因素较多，但该病少见、散发，目前并无大量系统的单因素研究结果，因此仍需大量报道PSTT相关情况帮助医务人员提高诊治能力。

5 小 结

PSTT是罕见的具有恶性潜能的滋养细胞肿瘤。其临床表现主要为停经和不规则阴道流血，其发病进程与HCG水平无关，病理表现以中间型滋养细胞为主。治疗上与其他滋养细胞肿瘤不同，对化疗不敏感，主要是以手术治疗为主。早期治疗效果好，一旦发生转移治愈率底。晚期和高危患者，尤其是与先前妊娠相隔48个月以上的需要加强化疗，必要时放疗，并随访终生。

[1]Piura B，Shaco-Levy R.Placental site trophoblastic tumor[J].Harefuah，2007，146（1）：62-67.

[2]Scully RE，Young RH.Trophoblastic pseudotumor：a reappraisal[J].Am J Surg Pathol，1981，5（1）：75-76.

[3]徐洪海，卢林明.胎盘部位滋养细胞肿瘤一例并文献复习[J].皖南医学学报，2014，33（1）：36-39.

[4]Bruni R，Nigita G，Pagani Guazzugli Bonaiuti V.Adrenal metastatic placental site trophoblastic tumor.Case report[J].Chir Ital，2003，55（2）：257-260.

[5]Nagelberg SB，Rosen SW.Clinical and laboratory investigation of a virilized woman with placental trophoblastic tumour[J].Obstet Gynecol，1985，65（4）：527-534.

[6]Schmid P，Nagai Y，Agarwal R，et al.Prognostic markers and long-term outcome of placental-site trophoblastie tumors：a retrospective observational study[J].Lancet，2009，374（9683）：48-55.

[7]张晚鱼，王占东，李树鱼，等.胎盘部位滋养叶细胞肿瘤恶性型1例并文献复习[J].疑难病杂志，2010，9（3）：197-199.

[8]Papadopoulos AJ，Foskett M，Seckl MJ，et al.Twenty-five years′clinical experience with placental site trophoblastic tumors[J].J Report Med，2002，47（6）：460-464.

[9]Okumura M，Fushida K，Rezende WW，et al.Sonographic appearance of gestational trophoblastic disease evolving into epithelioid trophoblastic tumor[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2010，36（2）：249-251.

[10]Ohmaru T，Yamakawa H，Netsu S，et al.Placental site trophoblastic tumor（PSTT）with multiple metastases and extremely poor prognosis[J].Int JClin Oncol，2009，14（5）：452-456.

[11]Shih IM，Kurman RJ．The pathology of intermediate trophoblastie tumors and tumor-like lesions[J]．Int Gynecol Pathol，2001，20（1）：31-47．

[12]Matchinger R，Gotlieb WH，Korach J，et al．Placental site trophoblastic tumor：outcome of five cases including fertility preserving management[J]．Gynecol Oncol，2005，96（1）：56-61．

[13]Zhao J，Xiang Y，Zhao D.Isolated epithelioid trophoblastic tumor of the vagina：a case report and review of the literature[J].Onco Targets Ther，2013，6：1523-1526.

[14]Mazur MT.Metastatic gestational choriocarcinoma.Unusual pathologic variant following therapy[J].Cancer，1989，63（7）：1370-1377.

[15]Sung WJ，Shin HC，Kim MK，et al.Epithelioid trophoblastic tumor：clinicopathologic and immunohistochemical analysis of three cases[J].Korean J Pathol，2013，47（1）：67-73.

[16]Froeling FE，Seckl MJ.Gestational trophoblastic tumours：an update for 2014[J].Curr Oncol Rep，2014，16（11）：408.

[17]Liszka L，Wilk M，Wodolazski A，et al．Successful treatment of placental site trophoblastic tumor in twin pregnancy without hysterectomy[J]．Tumori，2009，95（1）：108-111．

[18]Pfeffer PE，Sebire N，Lindsay I，et al．Fertility-sparing partial hysterectomy for placental site tmphoblastic tumour[J]．Lancet Oncol，2007，8（8）：744-746．

[19]Seckl MJ，Sebire NJ，Berkowitz RS．Gestational trophoblastic disease[J]．Lancet，2010，376（9742）：717-729.

[20]Schmid P，Nagai Y，Agarwal R，et al．Prognostic markers and long-term outcome of placental-site trophoblastic tumours：a retrospective observational study[J]．Lancet，2009，374（9683）：48-55.

[21]Newlands ES，Bower M，Fisher RA，et al．Management of placental site trophoblastic tumour[J]．J Reprod Med，1998，7：854-857.

[22]Hassadia A，Gillespie A，Tidyb J，et al．Placental site trophoblastic tumour：clinical features and management[J]．Gynecol Oncol，2005，99（3）：603-607.

[23]Hyman DM，Bakios L，Gualtiere G.Placental site trophoblastic tumor：analysis of presentation，treatment，and outcome[J].Gynecol Oncol，2013，129（1）：58-62.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.06.020

：A

：1009-5519（2015）06-0857-03

2014-12-16）

刘灵霞（1980-），女，重庆巴南人，主治医师，主要从事妇科临床工作；E-mail：36861653@qq.com。通讯作者：陈琼（E-mail：cq13883822245@163.com）。