神经炎症在阿尔茨海默病发病中的作用研究

宗 楠，李 菲，邓媛媛综述，龚其海审校

（遵义医学院药理学教研室暨基础药理省部共建教育部重点实验室，贵州遵义563000）

神经炎症在阿尔茨海默病发病中的作用研究

宗 楠，李 菲，邓媛媛综述，龚其海审校

（遵义医学院药理学教研室暨基础药理省部共建教育部重点实验室，贵州遵义563000）

神经炎； 阿尔茨海默病； 神经炎症； 细胞因子； 非甾体类抗炎药； 综述

阿尔茨海默病（AD）是中枢神经系统（CNS）退行性疾病，其主要病理性特征包括β-淀粉样肽（Aβ）在细胞外沉积形成的老年斑（SP），细胞内tau蛋白异常磷酸化形成的神经元纤维缠结（NFTs）[1]，以及神经元丢失伴有胶质细胞增生等。其病理生理学机制复杂，关键机制目前尚未明确。在目前的AD治疗策略中，主要以胆碱酯酶抑制剂如他可林、多奈哌齐等，但因其不良反应严重，疗效有限而临床应用受限。抗Aβ、tau蛋白去磷酸化被认为是治疗AD的新策略，但Aβ斑块和NFTs也不足以解释AD的病因，原因有2种：一是在健康老年人中也能发现Aβ斑块水平异常；二是减少脑中Aβ水平并未改善AD患者的认知功能。因此，AD复杂的病理机制有待进一步探索。现已有研究表明中枢神经系统的炎症是诱导AD发生发展的一个重要因素。AD患者脑中可观察到小胶质细胞和星形胶质细胞激活，致使炎症细胞因子在脑内产量过多，损伤大脑神经元，出现神经退行性样病变。流行病学结果显示，非甾体类抗炎药（NSAIDs）可明显降低AD发病率[2]。因而，本文对神经炎症在AD发病中的作用作一综述，旨在为后续探索AD的治疗新策略提供参考。

1 AD概述

AD病因不清，发病机制复杂，目前有较多试图解释AD的学说，如Aβ学说、胆碱能缺陷学说、tau蛋白异常磷酸化学说及神经炎症学说等。其中神经炎症在AD发病的病理生理学过程中发挥着较为重要的作用。AD患者早期表现为轻度的认知功能减退，包括学习记忆能力减退和智力障碍等，随着病情的发展，有的患者逐渐出现精神症状和行为障碍，日常生活难以自理。随着人口老龄化的增加，AD的发病率也在逐年递增。在2010年，Wortmann等[3]报道全世界有35.6万例AD患者，每4秒就会有1例患者被诊断为AD，每年会增长7.7万例，预计AD患者的数量在40年后会翻1倍，到2050年时，数量将会达到600万例。

2 神经炎症与AD发病的关系

先天免疫是抵御病原体对机体损伤的第一道防线。许多先天免疫细胞包括巨噬细胞、肥大细胞、树突细胞、单核细胞和中性白细胞均参与炎症的免疫应答。这些细胞可通过模式识别受体（PRRs）对外源性病原体以及内源性修饰分子进行识别。人体先天免疫系统均通过PRRs、巨噬细胞、补体系统，细胞因子及炎症趋化因子启动炎性反应和调控反应，目的是抵抗感染，损伤并维持组织的稳态。CNS细胞如神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞等随同PRRs、细胞因子、炎症趋化因子、补体、外周免疫细胞和信号通路一起构成了神经炎症发生发展的基础[4]。

CNS受到伤害性刺激会产生急性炎症，继而激活神经胶质细胞修复其受损区域。如果炎症在一段时间内长期“刺激”，那么炎症的发展会随着时间累积，逐渐加重CNS损伤，转变为慢性炎性反应。慢性炎性反应可导致神经元变性，并在神经胶质细胞和神经元之间产生复杂的相互作用和反馈回路，最终导致神经元损伤和神经退行性疾病。

人脑中的炎症信号，即神经炎症信号的上调是因为星形胶质细胞和小胶质细胞激活后释放促炎性细胞因子。神经炎症参与的神经退行性病变，除AD外还包括帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、多发性硬化和精神病等。在AD患者与AD转基因动物模型中，炎症细胞因子和神经胶质细胞周围的SP明显增加，随后Walker等[5]发现，死亡的AD患者脑中抗炎分子减少。CNS中炎症细胞分子，如细胞因子、趋化因子、神经递质、活性氧和NO等，主要来源于激活的星形胶质细胞和小胶质细胞。其释放的细胞因子，主要为白介素-1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），均是神经炎症信号的主要效应物，能影响有关认知和记忆的神经生理机制。细胞因子建立起反馈回路，激活更多的星形胶质细胞和小胶质细胞，进而又产生大量的炎症分子。此外，其他细胞也可分泌炎症分子，如穿过血-脑屏障的单核细胞和淋巴细胞，加重了CNS的神经炎性反应。

2.1 小胶质细胞在AD发病中的作用 小胶质细胞是CNS中主要的免疫效应细胞，约占成人脑细胞总数的5%～10%[6]。活化的小胶质细胞具有吞噬、迁移受损细胞和清除其碎片的功能。早期研究发现，小胶质细胞通过其吞噬、清除和降解功能可减少Aβ积聚[7-8]，抑制Aβ水平增加，这一功能在AD发病中发挥着有益的作用。后来发现轻度的Aβ沉积可适当激活小胶质细胞，增强其吞噬细胞的能力而清除Aβ，然而大量激活的小胶质细胞可使Aβ水平迅速升高产生更多的炎性因子[7-8]（如TNF-α、IL-1β）和神经毒性物质（如活性氧、氮物种、促炎性细胞因子、补体蛋白质等）使小胶质细胞功能紊乱，Aβ结合受体和Aβ降解酶的表达量均明显降低，Aβ的清除能力也随之降低[7-8]。因此，活化的小胶质细胞在AD发病中的作用被认为是“双刃剑”，究竟是有益还是有害，取决于小胶质细胞的激活程度。

2.2 星形胶质细胞在AD中的作用 星形胶质细胞是CNS中最丰富的神经胶质细胞，约占CNS细胞总数的35%[9]。从形态学差异可将其分为原浆性星形胶质细胞和纤维性星形胶质细胞两类，并分别分布在灰质和白质区域内。星形胶质细胞可以被多种因子激活，包括病原体、脂多糖、氧化应激、游离饱和脂肪酸及Aβ等。星形胶质细胞具有多种功能，如调节能量代谢、调节胞外离子和神经递质代谢，维护CNS中正常的神经元功能。Li等[10]研究认为，星形胶质细胞的激活持续时间比小胶质细胞要长，因此认为星形胶质细胞能够延长神经炎性反应的时间。活化的星形胶质细胞较未激活的星形胶质细胞而言，活化的星形胶质细胞能产生细胞因子，如TNF-α、IL-1β和干扰素-γ（IFN-γ）等，也可分泌少量的Aβ[11]。TNF-α、IL-1β及IFN-γ能够诱导人原代星形胶质细胞和星形胶质细胞瘤产生Aβ[12]。激活的星形胶质细胞能产生促炎性细胞因子，可以提高神经细胞分泌酶的表达，增加Aβ水平，并进而激活小胶质细胞，产生更多的促炎性细胞因子。

现已有研究表明，星形胶质细胞在先天免疫系统中起重要作用。当有害刺激存在时，星形胶质细胞就会启动免疫应答。在AD患者脑中常可观察到Aβ斑块周围出现星形胶质细胞群，这提示Aβ斑块是关键的内源性刺激物，可促进星形胶质细胞增生。然而，与小胶质细胞相比，星形胶质细胞在清除Aβ斑块中发挥的作用并不显著。与此相反，星形胶质细胞可通过葡糖氨基聚糖类分泌出敏感分子，降低小胶质细胞对Aβ斑块的清除能力。这提示在AD脑中，星形胶质细胞可阻碍Aβ的有效清除率，间接促进Aβ聚集。然而，成人星形胶质细胞可促进Aβ的降解。此外，星形胶质细胞在AD神经炎性反应中具有显著作用，可产生广泛的炎症介质，如IL-1β、IL-6，单核细胞趋化蛋白-1及NO等。炎症介质长期存在将发展成一种慢性“细胞因子循环”，这对AD治疗的进展很不利[13]。因此，细胞因子诱导的反馈回路可通过抗炎策略予以干预治疗。

2.3 神经元与神经炎性反应的关系 神经元是大脑的核心组件，经电子和化学信号进行传递信息。在AD患者中，神经元在大脑皮质和某些皮层区域内显著缺失。Aβ在胞外沉积和NFTs在胞内聚集是AD的标志。Aβ肽和tau蛋白磷酸化分别是淀粉样斑块NFTs的主要成分。二者都对神经细胞有害，故被认为是导致神经细胞功能障碍和死亡的原因。

炎症的发生发展在神经元变性中发挥着重要作用。除星形胶质细胞和小胶质细胞外，神经元也会产生炎症因子，如IL-1β、IL-6、TNF-α，以及趋化因子、补体蛋白和环氧合酶-2（COX-2）衍生物前列腺素（PG）等。创伤是造成AD的危险因素之一，也增加大鼠神经元的炎症表达[14]。此外，通过卒中患者死后的脑组织发现，主要皮层的神经元中炎性体的蛋白表达增加[15]。目前，AD患者神经元炎性体的表达研究并未被广泛开展，急需通过扩展更多的研究领域进一步探索AD发病的病理生理学。

3 细胞因子

在AD患者与转基因AD动物大脑中，特别是邻近Aβ斑块的区域发现炎性细胞因子，如TNF-α、TGF-β1、IFN-γ和IL水平均有升高[16]。细胞因子在血液和AD患者的脑脊液中也可检测到[17]。促炎性细胞因子具有多种功能，除了诱导炎症以外，还能诱导或者抑制细胞的增殖、分化和凋亡[18]。在CNS中，促炎性细胞因子可诱导来自不同或相同细胞中炎症分子的释放，放大了细胞因子的影响。尽管这些研究并未明确证明炎症与AD的病理生理改变是否相关，但在AD转基因小鼠中发现，细胞因子参与了调节Aβ斑块沉积和β位分解酶1（BACE1）的表达。在AD患者脑中发现细胞IL过度表达是炎症发展的起始关键，可调节大量炎症基因的表达[17]。

4 NSAID在AD防治中的应用

流行病学研究表明，NSAIDs对神经系统存在潜在的保护作用，长期使用能延缓疾病的发展，降低发生AD的发病风险，其作用机制可能与其抑制COX-2的表达有关。在AD患者的脑中发现，COX-2及其衍生的PG水平明显升高。Wang等[19]用来源于人和小鼠的胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤的细胞系作为模型，发现在胶质母细胞瘤细胞中COX-2衍生的PGE2信号通过cAMP来活化Pl3-K/AKT和PKA/CREB通路；这些通路可通过磷酸化的Ser-536和Ser-276激活NF-кB p65，促使IL-1β合成。IL-1β从胶质母细胞瘤细胞中分泌，同时又能诱导COX-2在人和小鼠神经母细胞瘤细胞中表达。更重要的是Aβ沉积介导的神经胶质细胞炎性反应是通过诱导COX-2在胶质母细胞瘤细胞中表达实现的。这些发现不仅对COX-2诱导AD的机制提供了新的见解，而且还初步确定AD治疗的潜在新靶点。

McGeer等[20]对未服用NSAIDs与长期服用NSAIDs的两类AD患者的大脑进行比较分析，发现二者的SP外观并没有变化，但未服NSAIDs的AD患者脑中小胶质细胞活化的数量却比长期服用NSAIDs的AD患者下降了3倍。Lim等[21]对转基因AD小鼠模型的脑淀粉样变性研究发现，布洛芬对淀粉样斑块的沉积有明显影响，布洛芬治疗6个月后，淀粉样斑块在10月龄的Tg 2576转基因小鼠中的沉积显著减少。而且还发现星形胶质细胞和小胶质细胞的活化标志物也减少。随后，Yan等[22]发现，布洛芬对双转基因动物也有降低胶质细胞活化和淀粉样蛋白沉积的作用。此外，Choi等[23]研究用COX-1抑制剂SC-560治疗20月龄的三转基因AD（3×Tg-AD）小鼠，发现其可减少淀粉样蛋白沉积和海马tau蛋白磷酸化，明显改善小鼠的记忆功能障碍。

总之，这些研究都表明，神经炎症与AD的发生发展具有一定相关性，对进一步研究AD的病理生理机制有重要意义，也给AD的防治带来了新希望。

5 展 望

AD的发展可影响人体CNS的正常功能，从而引发老年痴呆。尽管对AD的各方面研究均有一些进展，但是仍然未找到理想的治疗方案。先天免疫和获得性免疫系统都参与了AD的发病过程，且已确认炎症是AD的潜在标志物，该方面的系列研究显著促进了对AD的认识。促炎性介质的生成和分泌与包括AD在内的多种神经退行性病变存在相互作用。所以，促炎性细胞因子不仅能导致神经元死亡，而且还可影响主要的神经退行性途径，如β-淀粉样前体蛋白形成过程和tau蛋白磷酸化。因此，神经炎症假说的出现对探索治疗AD的治疗新策略有重要作用，值得深入研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.06.016

：A

：1009-5519（2015）06-0844-03

2014-10-20）

教育部创新团队资助项目（IRT1197）。

宗楠（1986-），女，辽宁抚顺人，硕士研究生，主要从事神经药理学研究；E-mail：526184396@qq.com。

龚其海（E-mail：gqh@zmc.edu.cn）。