Nature: 降低膀胱癌化疗抵抗的有效方法—阻止前列腺素E2诱导的肿瘤细胞群重建

郭 鹏 介评

(西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科， 陕西西安 710061)

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Nature: 降低膀胱癌化疗抵抗的有效方法—阻止前列腺素E2诱导的肿瘤细胞群重建

郭 鹏 介评

(西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科， 陕西西安 710061)

膀胱癌；化疗抵抗；分子机制；前列腺素E2；肿瘤细胞群重建

来自美国Baylor医学院的研究人员发现，一种与正常组织干细胞响应创伤相似的新机制，或许可以解释经多周期化疗后膀胱癌干细胞发生化疗耐药的原因；靶向癌症干细胞的这种“创伤反应”可能成为一种新的治疗干预方法。这些研究成果最近在线发表在《自然》(KURTOVA AV, XIAO J, MO Q, et al. Nature,2014,Dec 3. doi: 10.1038/nature14034)杂志上。

细胞毒性化学药物治疗目前仍然是高级别癌症的标准治疗方法。化疗能有效缩小肿瘤的体积，但是部分患者虽然刚开始治疗时有反应，在多轮治疗后却进展为无反应。化疗实施时分为多个周期(疗程)以分批杀死非同步化增殖的肿瘤细胞，而不同治疗周期之间有一定时间间隔，这样正常组织及骨髓细胞能得到修复。但是在此过程中残留存活的癌细胞会发生细胞群重建，限制肿瘤在余下的疗程中对化疗的反应。由于肿瘤干细胞在对化疗的反应中具有存活优势，研究者提出假设，即肿瘤干细胞在对化疗诱导的损伤反应时活跃增殖，与组织内干细胞在组织修复时向损伤位点移动相似。

膀胱尿路上皮癌包含处于不同分化阶段的细胞，其中细胞角蛋白14(cytokeratin 14, CK14)是最原始(或分化程度最低)的细胞。分析、比较化疗后CK14表达增加组患者与化疗后无CK14表达组患者的生存数据发现，前者生存更差。将标准的高级别膀胱癌化疗方案(即联合使用盐酸吉西他宾与顺铂)用于来自患者肿瘤组织及T24膀胱癌细胞的小鼠移植瘤，发现一个化疗周期能显著减小移植瘤体积，但CK14表达增加。将CK14标记后，发现CK14+细胞比CK14-的细胞对化疗诱导的凋亡抵抗性更强，但增殖更慢。由于吉西他宾与顺铂都是通过整合到增殖细胞DNA中诱导凋亡，研究者认为缓慢增殖可能是CK14+细胞(肿瘤干细胞)逃避化疗诱导凋亡的重要机制之一。利用传统的脉冲-追踪标记技术，发现在体内类肿瘤干细胞也增殖慢，但与此矛盾的是，经过化疗后这些细胞增殖显著加快，这一过程可能导致残余肿瘤的细胞群重建。

研究者进一步探索肿瘤细胞群重建的分子机制。此前人们发现，化疗后凋亡细胞会释放可溶性因子，吸引免疫细胞来清除残余细胞。但是，其中一些分子能在损伤修复时刺激上皮细胞增殖，如其中的前列腺素E2(PGE2)，能促进干细胞扩增与活化。作者在化疗背景下探索PGE2与肿瘤干细胞的关系，发现在体外化疗诱导细胞凋亡与COX表达、PGE2释放的上调密切相关，而在体内，化疗诱导的凋亡在药物处理后6小时达到峰值后逐渐减少，PGE2释放则发生在化疗后6～24 h，并且PGE2通常定位于CK14+细胞附近。

为建立PGE2在促进肿瘤细胞群重建中的生物学角色，作者将外源PGE2或含有PGE2的化疗诱导凋亡细胞培养基上清添加到膀胱癌细胞培养基，发现二者都能促进细胞克隆球形成；而PGE2中和抗体能明显降低化疗诱导凋亡细胞培养基上清促进细胞形成克隆球的能力。COX2抑制剂赛来考昔(celecoxib)是一种美国FDA已批准用于治疗关节炎的药物，而COX-2是介导PGE2合成的酶分子。将赛来考昔与化疗药物联用，能减少化疗后小鼠移植瘤中CK14+细胞增加，尤其在化疗后期疗程能显著增加移植瘤对化疗的敏感性。

点评：本文作者发现膀胱癌肿瘤干细胞可能因为缓慢增殖逃避化疗药物的杀伤，而其他凋亡细胞分泌的前列腺素等分子却促进干细胞增殖，经多轮治疗后导致抵抗化疗细胞增加这一重要机制，对于理解大部分膀胱癌患者并未从新辅助化疗中受益有重要意义，本文提出的使用药物阻挡前列腺素合成的思路对临床实践中提高化疗敏感性可能很有帮助。

(编辑 何宏灵)

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015-03-018