血糖对稳定型心绞痛患者阿司匹林抗血小板聚集作用的影响

王文英，孟立军，张小娟

·短篇论著·

血糖对稳定型心绞痛患者阿司匹林抗血小板聚集作用的影响

王文英，孟立军，张小娟

目的 探讨血糖对稳定型心绞痛患者阿司匹林抗血小板聚集作用的影响。方法 选取2012年6月—2013年12月在滨州市中心医院就诊的150例稳定型心绞痛患者，根据空腹血糖分为糖尿病A组(空腹血糖≤10 mmol/L)50例，糖尿病B组(空腹血糖>10 mmol/L)50例，非糖尿病组50例。3组患者均服用相同剂量阿司匹林治疗，比较3组患者治疗前1 d、治疗后7 d二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(ACA)诱导血小板聚集率。结果 3组患者治疗前1 d ADP、ACA诱导血小板聚集率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；糖尿病A组和糖尿病B组患者治疗后7 d ADP、ACA诱导血小板聚集率高于非糖尿病组(P<0.05)，糖尿病B组患者治疗后7 d ADP、ACA诱导血小板聚集率高于糖尿病A组(P<0.05)。结论 血糖对稳定型心绞痛患者阿司匹林抗血小板聚集作用有明显影响。

心绞痛，稳定型；血糖；阿司匹林；血小板聚集

糖尿病患者较非糖尿病患者的心血管疾病发生率与病死率高2～3倍[1]。美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告(NCEP-ATPⅢ)指出：糖尿病是“冠心病等危症”[2]。糖尿病患者心血管疾病发生率和病死率高的原因在于动脉粥样硬化和血栓形成，其中血小板功能占重要地位[2]。阿司匹林通过不可逆地抑制血小板环氧化酶1(COX-1)来降低血栓素A2(TXA2)的生成，从而抑制血小板的聚集功能，减少心血管疾病的发生。但近年来有研究发现，在体外高糖情况下阿司匹林抑制血小板聚集、改善内皮功能的作用减弱[3]。Russo在欧洲糖尿病研究协会(EASD)年会的大会发言中指出，在心血管疾病的预防及治疗中，阿司匹林可使心血管事件的发生率下降25%，但合并糖尿病的患者服用阿司匹林的获益似乎没那么多。目前已提出了几种作用机制来解释为什么2型糖尿病患者服用阿司匹林后的治疗效果不理想。然而目前国内外对血糖是否会影响血小板对阿司匹林的敏感性的研究还很少。本研究选择稳定型心绞痛合并糖尿病和非糖尿病患者同时服用阿司匹林后检测血小板聚集率，旨在探究血糖对稳定型心绞痛患者阿司匹林抗血小板聚集作用的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年6月—2013年12月在滨州市中心医院就诊的150例稳定型心绞痛患者。根据2型糖尿病的诊断标准[4]及空腹血糖将所有患者分为糖尿病A组(空腹血糖≤10 mmol/L)50例，糖尿病B组(空腹血糖>10 mmol/L)50例，非糖尿病组50例。排除标准：既往对阿司匹林过敏者；肝、肾功能异常者；慢性消化道疾病者；甲状腺功能亢进、甲状腺功能低下、血小板减少性紫癜者；其他病因引起的出血性疾病或有出血症状和凝血系统障碍者；血小板计数<100×109/L或>450×109/L者；血红蛋白<80 g/L者；治疗期间计划给予氯吡格雷、替罗非班及介入治疗者。患者入组后停服所有抗血小板药物1周，其他治疗心绞痛药物(如β受体阻滞剂、硝酸酯类药物及他汀类药物等)不变，有心绞痛发作时舌下含服硝酸甘油。患者均知情同意并签署知情同意书。3组患者年龄、性别、体质指数、高血压发生率、血小板计数、总胆固醇、三酰甘油、β受体阻滞剂使用率、他汀类药物使用率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。

1.2 方法 3组患者均服用阿司匹林肠溶片(德国拜耳公司生产)100 mg，1次/d。3组患者均在治疗前1 d、治疗后7 d取空腹静脉血5 ml，采用3.8%枸橼酸钠抗凝；富血小板血浆：800 r/min离心30 min，离心半径r=9 cm；贫血小板血浆：3 000 r/min离心5 min，离心半径r=9 cm。以10 μmol/L二磷酸腺苷(ADP)和5 μmol/L花生四烯酸(ACA)作诱导剂，采用血小板聚集率测定仪(美国Helena公司制造，PACKS-4型)测定血小板聚集率。所有检测在采血后2 h内完成。

2 结果

3组部分患者因治疗时消化系统不耐受而退出研究，其中糖尿病A组退出2例，糖尿病B组退出3例，非糖尿病退出3例。

3组患者治疗前1 d ADP、ACA诱导血小板聚集率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者治疗后7 d ADP、ACA诱导血小板聚集率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，

其中糖尿病A组和糖尿病B组患者治疗后7 d ADP、ACA诱导血小板聚集率高于非糖尿病组，糖尿病B组患者治疗后7 d ADP、ACA诱导血小板聚集率高于糖尿病A组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

Table 2 Comparison of platelet aggregation rate among the three groups before and after treatment

组别例数ADP诱导血小板聚集率治疗前 治疗后 ACA诱导血小板聚集率治疗前 治疗后 非糖尿病组4788 61±4 2545 34±4 28∗91 27±4 1232 76±3 31∗糖尿病A组4889 31±4 2356 41±4 18∗△90 31±4 2347 24±7 76∗△糖尿病B组4788 65±4 3171 97±3 45∗△▲91 37±3 2165 63±6 48∗△▲F值1 9375 591 8636 07P值>0 05<0 05>0 05<0 05

注：ADP=二磷酸腺苷，ACA=花生四烯酸；与治疗前比较，*P<0.05；与非糖尿病组比较，△P<0.05；与糖尿病A组，▲P<0.05

3 讨论

伴糖尿病的心绞痛患者的血小板聚集作用和黏附能力均高于单纯心绞痛患者，这也是其心脑血管栓塞发生率明显增高的原因之一。美国糖尿病学会(ADA)指南推荐小剂量阿司匹林作为糖尿病二级预防药物，同时美国心脏协会(AHA)在指南中也支持小剂量阿司匹林可用作糖尿病患者的一级预防，对于合并冠心病的患者更是如此。但是近年来研究发现，并非所有服用阿司匹林的患者均能获得一致的抗血小聚集效应，有些患者尽管已正规、足量地服用了阿司匹林，但仍然发生心脑血管不良事件，因此有人提出这可能与阿司匹林抵抗有关。初级预防项目(PPP)试验显示，小剂量阿司匹林降低糖尿病患者心血管不良事件仅约10%，而非糖尿病患者可达41%[4]。提示小剂量阿司匹林抑制不同血糖水平患者血小板聚集性的效果不一，也从侧面提示了阿司匹林抵抗的存在。

本研究结果显示，糖尿病A组和糖尿病B组治疗后ADP、ACA诱导血小板聚集率高于非糖尿病组；糖尿病B组治疗后ADP、ACA诱导血小板聚集率高于糖尿病A组，提示糖尿病患者阿司匹林抵抗发生率明显高于非糖尿病患者，且血糖越高，阿司匹林抵抗发生率越高，这与文献报道基本一致[5-7]。

表1 3组患者一般资料比较

注：*为χ2值

近年来大量文献显示，2型糖尿病是一种慢性炎性疾病，慢性炎症的刺激可使单核巨噬细胞、血管内皮细胞等细胞的COX-2表达上调，而通过COX-2途径产生的TXA2是不被阿司匹林所抑制的[4]。有研究认为当COX-2被细胞因子诱导表达时，有核细胞通过COX-2替代途径生成前列腺素H2(PGH2)，其可使接受阿司匹林治疗患者的血小板活性恢复，产生TXA2，刺激血小板聚集，从而导致阿司匹林抵抗。糖尿病患者体内的氧化应激反应导致活性氧簇明显增加，其中氧自由基催化脂质过氧化产生8-异前列腺素PGF2α，后者与TXA2有相似的生物学效应，其可放大血小板与其他血小板激动剂之间的反应，因此血小板对胶原和ADP等刺激的敏感性增加。Watala等[8]研究发现，高糖导致的血小板膜蛋白的糖基化能竞争性抑制阿司匹林对膜蛋白的乙酰化，从而削弱阿司匹林抑制血小板聚集的作用。这些是2型糖尿病患者容易发生阿司匹林抵抗的可能机制。Russo等[9]研究表明，控制血糖可以改善阿司匹林抵抗者对阿司匹林的敏感性，在阿司匹林抵抗状态下，血小板对阿司匹林抵抗程度和血糖控制情况有很强的关联性。本研究中血糖水平较高者阿司匹林抵抗发生率高于血糖水平较低者。

对2型糖尿病合并冠心病患者而言，阿司匹林是一种有效、价廉且不良反应小的抗血小板聚集药物，特别适用于长期社区治疗的患者。但本研究结果显示，血糖水平越高，越容易发生阿司匹林抵抗，越减少阿司匹林对心脑血管的保护作用，因此在冠心病合并糖尿病患者应用阿司匹林抗血小板治疗时，应充分认识到血糖对阿司匹林抗血小板聚集作用的影响，应常规检测血小板聚集率及患者血糖，严格控制患者血糖，必要时可通过增加阿司匹林剂量、换用或联用其他抗血小板聚集药物如氯吡格雷或西洛他唑，以更好地减少血栓的发生率，使更多患者受益。

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(本文编辑：毛亚敏)

Influence of Blood Glucose on Anti-platelet Aggregation Effect of Aspirin in Patients with Stable Angina Pectoris

WANGWen-ying，MENGLi-jun，ZHANGXiao-juan.DepartmentofCardiology，BinzhouCentralHospital，Binzhou251700，China

Objective To explore the influence of blood glucose on anti-platelet aggregation effect of aspirin in patients with stable angina pectoris.Methods A total of 150 patients with stable angina pectoris were selected in Binzhou Central Hospital from June 2012 to December 2013，and they were divide into groups A(with fasting blood glucose≤10 mmol/L，n=50)，B(with fasting blood glucose>10 mmol/L，n=50) and C(with normal fasting blood glucose,n=50)according fasting blood glucose.Patients of three groups were treated with same dose of aspirin，adenosine diphosphate(ADP)-and arachidonic acid(ACA)-induced platelet aggregation rate were compared among three groups 1 day before treatment and 7 days after treatment.Results No statistically significant differences of ADP-or ACA-induced platelet aggregation rate was found among three groups before treatment(P>0.05)；ADP-and ACA-induced platelet aggregation rate of groups A and B were higher than those of C group 7 days after treatment(P<0.05)，and those of B group were higher than those of A group 7 days after treatment(P<0.05).Conclusion Blood glucose can affect the anti-platelet aggregation effect of aspirin in patients with stable angina pectoris.

Angina，stable ；Blood glucose；Aspirin；Platelet aggregation

251700山东省滨州市中心医院心内科

王文英，孟立军，张小娟.血糖对稳定型心绞痛患者阿司匹林抗血小板聚集作用的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(2)：64-66.[www.syxnf.net]

R 541.4

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.02.020

2014-08-13；

2015-01-03)

Wang WY，Meng LJ，Zhang XJ.Influence of blood glucose on anti-platelet aggregation effect of aspirin in patients with stable angina pectoris[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(2)：64-66.