布地奈德联合福莫特罗治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床疗效及其对炎性递质的影响研究

杜雪霞，吴明清，陈小龙，陈韶艳

·论著·

布地奈德联合福莫特罗治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床疗效及其对炎性递质的影响研究

杜雪霞，吴明清，陈小龙，陈韶艳

目的 探讨布地奈德联合福莫特罗治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的临床疗效及其对炎性递质的影响。方法 选择汕头大学医学院附属粤北人民医院呼吸科2010年2月—2014年8月收治的AECOPD患者123例，将患者随机分为治疗组(n=60)和对照组(n=63)。治疗组患者给予布地奈德联合福莫特罗治疗，对照组仅给予布地奈德治疗。治疗前及治疗7 d后检测两组患者痰液中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素8(IL-8)水平、呼吸困难评分(Borg评分)、动脉血气分析〔动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、动脉血氧分压(PaO2)〕及肺功能〔第一秒用力呼气容积(FEV1)占基线值百分比〕。结果 两组患者治疗前FEV1占基线值百分比、PaCO2、PaO2、Borg评分及痰液中TNF-α和IL-8水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组治疗后FEV1占基线值百分比和PaO2高于对照组，PaCO2、Borg评分及痰液中TNF-α和IL-8水平低于对照组(P<0.05)。结论 布地奈德联合福莫特罗治疗AECOPD疗效确切，能有效改善患者肺功能及临床症状，且能减少炎性递质的释放，从而使患者炎性反应得到缓解。

肺疾病，慢性阻塞性肺；布地奈德；福莫特罗；炎性递质

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一种以不完全可逆性气流受限为特征的慢性全身性炎症综合征，且疾病呈进行性发展[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)多由感染引起，是COPD的棘手类型。为此，临床上不断寻求AECOPD新的治疗靶点，以探索更有效的治疗方案。本研究拟选择布地奈德联合福莫特罗治疗AECOPD，并探讨其临床疗效及对患者炎性递质的影响，旨在为COPD的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择汕头大学医学院附属粤北人民医院呼吸科2010年2月—2014年8月收治的AECOPD患者123例，将患者随机分为治疗组(n=60)和对照组(n=63)。治疗组中男36例，女24例；年龄41～68岁，平均(57±3)岁；COPD严重程度：轻度(0～1级)22例，中度(2～3级)18例，重度(4级)20例。对照组中男42例，女21例；年龄43～65岁，平均(55±2)岁；COPD严重程度：轻度26例，中度20例，重度17例。两组患者性别、年龄及COPD严重程度间具有均衡性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》中COPD的诊断标准：具有慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难、喘息、胸闷、体质量减轻、焦虑抑郁等症状；有吸烟、空气污染、化学物质或职业性粉尘、生物燃料烟雾、感染等危险因素暴露史；肺功能检查显示吸入支气管舒张剂后第一秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%。(2)COPD严重程度判断参照文献[2]：0级：仅剧烈活动时感到呼吸困难；1级：爬小坡或平地快走时出现气促；2级：平地慢走时比同龄人速度慢或需要停下来休息；3级：平地走数分钟或100 m时即要休息喘气；4级：严重呼吸困难，穿脱衣服时即会出现呼吸困难。AECOPD诊断标准：COPD发展过程中短期内出现咳痰、咳嗽、呼吸困难、喘息加重、痰量增多，或可伴发热、失眠、精神错乱、全身不适等急性改变，需改变治疗方案。(3)患者在接受本次研究前4周未接受β2受体激动剂、茶碱、糖皮质激素治疗。

1.2.2 排除标准 (1)长期家庭氧疗患者；(2)严重躯体疾病、心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性肝炎等导致肿瘤坏死因子α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)水平升高的疾病，胶原血管型疾病、肝肾衰竭、支气管哮喘、肺性脑病患者；(3)妊娠期、哺乳期患者；(4)药物过敏，存在糖皮质激素禁忌证患者；(5)未按研究方案完成治疗患者。

1.3 治疗方法 两组患者均进行心电图、体格检查、肝肾功能、血常规等检查，并接受常规治疗，包括氧疗、化痰止咳(氨溴索)、抗感染(头孢噻肟钠或左氧氟沙星联合头孢曲松钠、他唑巴坦)、解痉平喘(口服茶碱缓释片或吸入硫酸沙丁胺醇)。

1.3.1 对照组 采用高压氧驱动雾化吸入布地奈德混悬液(生产厂家：AstraZeneca Pty Ltd，批准文号：进口药品注册标准JX20010140，规格：1 mg/支)2 mg+0.9%氯化钠注射液2 ml，2次/d。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗的基础上，雾化吸入福莫特罗(生产厂家：阿斯利康制药有限公司)4.5 μg/吸，3次/d。两组患者每次雾化吸入完毕后均用清水漱口。

1.4 观察指标 治疗前及治疗7 d后检测两组患者痰液中TNF-α和白介素8(IL-8)水平、肺功能、呼吸困难程度及动脉血气分析。

1.4.1 痰液标本采集及检测 痰液标本采集：收集痰液标本前嘱患者采用0.9%氯化钠溶液漱口、清理鼻腔、咽部。痰少者应用高渗盐水导痰：收集痰液标本前嘱患者吸入沙丁胺醇200 μg，采用喷射雾化器(德国百瑞有限公司生产)对患者进行不同梯度(一般采用3%的氯化钠溶液，无痰或痰量不足者改用4%～5%的氯化钠溶液)高渗盐水雾化，雾化10 min后停顿5 min，嘱患者清洁口、鼻、咽喉部，然后用力深咳，将痰液收集在无菌干燥器皿中，总时长约45 min，痰量3～5 ml，然后进行痰液处理(在收集痰液2 h内进行处理)。痰液处理：对无菌干燥器皿中的痰液进行称重，加4倍体积的0.1%二硫苏糖醇(DTT)进行稀释，采用巴斯特吸管反复吹打10次，漩涡器震荡30 s使之充分混匀，置于37 ℃水浴10 min至痰液标本均质化，筛网(48 μm尼龙网膜)过滤，于4 ℃离心10 min(2 000 r/min)，将痰上清液保存在-80 ℃冰箱中待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测痰液：采用酶标仪(SM-3型，北京海淀区天石医疗用品制作所)，严格按照ELISA试剂盒(上海博谷生物科技有限公司生产)说明书检测痰液中IL-8、TNF-α水平。

1.4.2 肺功能检测 应用肺功能仪(Master Screen Body型，Jaeger公司，德国)测定患者肺功能。首先测定基础肺功能、吸入0.9%氯化钠溶液2 min后FEV1，将最佳FEV1作为基础对照，逐步吸入不同剂量组胺(0.03～7.80 μmol)监测FEV1，若FEV1占基线值百分比≥20%则为激发试验阳性。

1.4.3 呼吸困难程度评定 采用英国医学研究委员会制定的Borg评分评定患者呼吸困难程度，0分：非剧烈活动即无呼吸困难；1分：快走/上缓坡即有气促；2分：比同龄人步行慢或平地行走需停下来呼吸；3分：平地步行>100 m或几分钟即需休息；4分：不能离开室内或穿脱衣服即会出现气促。

1.4.4 动脉血气分析 应用雅培全自动血气分析仪(i-sata 300型，美国)在停氧30 min后进行检测。患者于清晨抽取动脉血，注意需在患者吸入空气状态下进行取样，记录动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、动脉血氧分压(PaO2)。

2 结果

2.1 治疗前后肺功能、动脉血气分析及Borg评分比较 治疗前两组患者FEV1占基线值百分比、PaO2、PaCO2及Borg评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后治疗组患者FEV1占基线值百分比和PaO2高于对照组，PaCO2和Borg评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 治疗前后痰液中IL-8、TNF-α水平比较 治疗前两组患者痰液中IL-8、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后治疗组患者痰液中IL-8、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

Table 2 Comparison of the levels of sputum IL-8,TNF-α between the two groups before and after treatment

组别例数IL-8治疗前 治疗后TNF-α治疗前 治疗后对照组6380 6±10 855 3±10 9∗85 1±7 976 8±7 4∗治疗组6084 2±13 649 6±11 7∗87 4±8 172 1±8 3∗t值1 632 791 593 22P值0 110 010 110 00

注：IL-8=白介素8，TNF-α=肿瘤坏死因子α；与治疗前比较，*P<0.05

3 讨论

目前，COPD的发病率呈明显上升趋势，据世界卫生组织预测，2020年COPD将位居人类致残性疾病的第5位，成为第3位致死性疾病[3]。据国外研究报道，2001年美国有288万人死于COPD[4]。我国40岁以上人群COPD的发病率已高达8.2%，中部、北部农村地区COPD的发病率约为3.0%[5]。COPD患病人数逐年增多，导致社会经济负担日益加重，已成为重要的公共卫生问题。近年来，关于COPD发生机制的认识主要集中在以下几方面：(1)细胞因子学说；(2)气道或肺部炎症；(3)氧化或抗氧化失调；(4)蛋白酶或抗蛋白酶失衡。其中，肺不同部位T淋巴细胞、中性粒细胞、肺泡巨噬细胞增多，TNF-α、CRP等炎性递质激活，炎性细胞凋亡，均是围绕炎性反应进行的研究。张春艳[6]在COPD患者炎性细胞凋亡的研究中指出，影响中性粒细胞凋亡的主要机制是肿瘤坏死因子(TNF)/肿瘤坏死因子受体(TNFR)、EB病毒、Fas/FasL、细胞因子、A型流感病毒等对其凋亡的激惹，而中性粒细胞凋亡不足、存活时间延长会加重炎症，从而造成肺部持续性损伤；T淋巴细胞凋亡的主要途径是线粒体受刺激后通过介导发生凋亡，且死亡受体与配体结合激活相关酶原也可引起凋亡，T淋巴细胞的凋亡会打破内环境的稳定，从而引发炎性反应；巨噬细胞的凋亡是细胞自身调节及识别处理的结果，巨噬细胞直接参与COPD气道及气道重塑的免疫炎性反应，并对周围细胞具有激发作用。范世明等[7]研究结果表明，IL-8促使淋巴细胞、中性粒细胞生成，从而加重炎症严重程度，造成小气道痉挛、阻塞，使患者肺功能降低；IL-8作为炎性因子会使肥大细胞大量聚集于肺组织内，激活释放组胺而引起气道高反应、气道阻塞；IL-8可激活嗜酸粒细胞释放阳离子蛋白、过氧化物及神经毒素，诱导气道高反应性，且IL-8会促使嗜酸粒细胞的炎症部位上移。深入认识COPD的发生机制对患者的诊疗具有指导性意义，因此，目前合理的抗炎治疗是COPD的主要治疗方案。

AECOPD是COPD患者主要的死亡原因，AECOPD的诱因较多，包括细菌、病毒、细菌病毒混合、环境因素等，目前尚无临床效果较满意的AECOPD预防方案。因此，AECOPD的治疗一直是医学界研究的热点，目前常用的治疗方法有激素、支气管扩张剂、抗生素及对症处理，而缓解临床症状、延缓疾病发展、改善呼吸困难状况及防治并发症等是治疗AECOPD的长期目的。为此，本研究在AECOPD的治疗方案上做了有益探索。本研究结果显示，单纯应用布地奈德和布地奈德联合福莫特罗治疗AECOPD均取得一定的临床疗效，治疗后各组FEV1占基线值百分比和PaO2高于治疗前、PaCO2和Borg评分低于治疗前，但治疗组治疗后FEV1占基线值百分比和PaO2高于对照组、PaCO2和Borg评分低于对照组。表明布地奈德联合福莫特罗在改善AECOPD患者肺功能、血液循环及临床症状方面较单纯应用布地奈德更有效。赵焕等[8]对96例COPD患者进行分组，分别给予布地奈德联合福莫特罗和单纯使用布地奈德进行治疗，结果显示治疗后联合用药组患者肺功能(FEV1、FEV1/FVC)优于单一用药组、PaO2高于单一用药组、炎性细胞数量少于单一用药组，并认为布地奈德联合福莫特罗能有效缓解COPD患者临床症状及体征、减轻炎性反应且不良反应少。杨琳红等[9]研究结果显示，吸入糖皮质激素联合β2受体激动剂治疗患者FEV1、PaO2的变化优于单一应用糖皮质激素和单一应用β2受体激动剂患者。

表1 两组患者治疗前后肺功能、动脉血气分析及Borg评分比较

注：FEV1=第一秒用力呼气容积，PaO2=动脉血氧分压，PaCO2=动脉血二氧化碳分压；与治疗前比较，*P<0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

TNF-α是内源性细胞因子——TNF的一种亚型，是具有广泛生物学活性的前炎性细胞因子，可促进炎性细胞活化、趋化，并使中性粒细胞颗粒伴蛋白水解酶释放，引起其他炎性因子增加，继而加速COPD的发展[10]。IL-8是重要的炎性递质，属于Th2产生的特异性细胞因子，其趋化作用会造成气道内管壁T淋巴细胞浸润、中性粒细胞聚集，有学者认为IL-8是监测COPD病情发展的良好指标[11]。有研究结果显示，COPD患者痰液和血清中TNF-α、IL-8水平均高于健康人，且COPD患者急性加重期的痰液和血清中TNF-α、IL-8水平明显高于缓解期[12]。

吸入糖皮质激素具有确切的抑制TNF-α和IL-8表达、缓解气道高反应性、改善肺功能等作用。余春华[13]认为吸入糖皮质激素能有效改善COPD患者缓解期血清TNF-α、IL-8水平，是COPD的长期治疗药物。于倩倩等[14]对比了AECOPD患者雾化吸入与非雾化吸入糖皮质激素的临床疗效，结果显示雾化吸入糖皮质激素患者痰液中TNF-α、IL-8水平下降更明显，但两组患者血清TNF-α、IL-8水平间无差异，表明雾化吸入糖皮质激素对AECOPD患者炎症的缓解效果较肯定，且不良反应较全身用药少。王成等[15]研究结果表明，糖皮质激素能介导β2受体的基因转录，从而提升细胞表面β2肾上腺素受体数量、增加支气管平滑肌对β2肾上腺素受体激动剂的敏感性。本研究结果显示，单纯应用布地奈德和布地奈德联合福莫特罗治疗AECOPD均能降低痰液中TNF-α和IL-8水平，且治疗组治疗后痰液中TNF-α和IL-8水平更低，表明布地奈德联合福莫特罗能有效降低AECOPD患者的炎性递质水平，从而减轻患者气道炎症、抑制气道重塑。

综上所述，布地奈德联合福莫特罗治疗AECOPD疗效确切，能有效改善患者肺功能及临床症状，且能减少炎性递质的释放，从而使患者炎性反应得到缓解。

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(本文编辑：谢武英)

Clinical Effect of Budesonide Combined with Formoterol on Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Its Impact on Inflammatory Mediators

DUXue-xia，WUMing-qing，CHENXiao-long，etal.YuebeiPeople′sHospitalAffiliatedtoMedicalSchoolofShantouUniversity，Shaoguan512026，China

Objective To investigate the clinical effect of budesonide combined with formoterol on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD)and its impact on inflammatory mediators.Methods A total of 123 AECOPD patients admitted to the Yuebei People′s Hospital Affiliated to Medical School of Shantou University were selected from February 2010 to August 2014，and they were randomly divided into treatment group(n=60)and control group(n=63).Treatment group was given budesonide combined with formoterol，while control group was given budesonide only.Before treatment and 7 days after treatment，sputum levels of TNF-α and IL-8，Borg score，PaCO2and PaO2，FEV1% were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of sputum levels of TNF-α or IL-8，Borg score，PaCO2or PaO2，FEV1% was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after 7 days of treatment，sputum levels of TNF-α and IL-8，Borg score，PaCO2of treatment group were lower than those of control group，while PaO2and FEV1% were higher(P<0.05).Conclusion Budesonide combined with formoterol has certain clinical effect on AECOPD，can effectively improve lung function and relieve clinical symptoms，reduce the release of inflammatory mediators and inflammatory reactions.

Pulmonary disease,chronic obstructive；Budesonide；Fumarate；Inflammation mediators

512026 广东省韶关市，汕头大学医学院附属粤北人民医院

杜雪霞，吴明清，陈小龙，等.布地奈德联合福莫特罗治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床疗效及其对炎性递质的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(2)：38-41.[www.syxnf.net]

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.02.012

2014-11-15；

2015-01-26)

Du XX，Wu MQ，Chen XL，et al.Clinical effect of budesonide combined with formoterol on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and its impact on inflammatory mediators[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(2)：38-41.