国产氯吡格雷用于经皮冠状动脉介入治疗的可行性及安全性研究

胡云东，胡 敏，曲 波，赵东晨

·论著·

国产氯吡格雷用于经皮冠状动脉介入治疗的可行性及安全性研究

胡云东，胡 敏，曲 波，赵东晨

目的 探讨国产氯吡格雷用于经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的可行性及安全性。方法 选择2013年1—6月在利辛县人民医院行PCI的患者78例，根据治疗方法分为对照组36例和治疗组42例。两组患者均采用氯吡格雷治疗，治疗组患者采用国产氯吡格雷，对照组患者采用进口氯吡格雷。观察两组患者近期效果(随访21 d时主要心血管事件、支架内血栓、氯吡格雷抵抗发生情况)、远期效果(随访12个月时主要心血管事件、支架内血栓、氯吡格雷抵抗发生情况)、治疗前后血小板聚集率、不良反应情况及服药依从性。结果 两组患者随访21 d、12个月时主要心血管事件、支架内血栓、氯吡格雷抵抗发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗前、随访21 d、随访12个月时血小板聚集率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者均未出现粒细胞或血小板计数减少，两组患者出血反应、胃肠道反应、神经反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗组患者服药依从率为97.6%，高于对照组的66.7%(P<0.05)。结论 国产氯吡格雷用于PCI是安全可行的，可取得与进口氯吡格雷相似的治疗效果，提高患者长期用药依从性。

冠心病；血管成形术，气囊，冠状动脉；氯吡格雷；疗效比较研究

心脑血管血栓栓塞性疾病是临床常见疾病，我国心肌梗死发病率为42/10万，且随着人们生活水平提高及人口老龄化进程加快其发病率呈增高趋势。我国目前脑血栓患病人数已超过1 000万，且每年新发病例约150万，每年死亡病例达100多万，而约25%的存活患者不同程度地丧失了劳动能力，其中重度残障患者占40%以上[1]。近年来，以冠状动脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病发病率呈逐年上升趋势，严重危害人们生命健康[2]。血小板聚集、黏附、聚集、释放增加是导致血栓形成的重要环节，氯吡格雷是目前应用较为广泛的抗血小板药物之一，但由于大多氯吡格雷为进口、价格昂贵而很难在基层医院推广使用[3]。国产氯吡格雷的上市大大降低了患者医疗经济成本及社会负担，但目前关于国产与进口氯吡格雷在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中应用效果的研究报道较少，本研究旨在探讨国产氯吡格雷应用于PCI的可行性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 (1)纳入标准：年龄<80岁，性别不限，发病到入院时间<12 h，初次就诊且无血运重建史，冠状动脉造影示心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流0～1级，基础疾病为稳定型或不稳定型心绞痛、ST段抬高型或非ST段抬高型心肌梗死，诊断符合第7版《内科学》中相应的诊断标准，能坚持服用氯吡格雷至少9个月。(2)排除标准：年龄≥80岁，有血运重建史或冠状动脉旁路移植术(CABG)史，入院前纽约心脏协会(NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，伴有恶性肿瘤且预期生存期<12个月，近1个月内采用阿司匹林、氯吡格雷或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂治疗，伴有精神疾病及入院前诊断为血小板减少症或凝血功能障碍等。

1.2 一般资料 根据以上标准，选择2013年1—6月在利辛县人民医院行PCI的患者78例，根据治疗方法分为对照组36例和治疗组42例，两组患者性别、年龄、收缩压、舒张压、吸烟率、植入支架数、合并症、冠状动脉病变支数、Killip分级、基础疾病比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 PCI 两组患者入院后均采用Judkins法行左右冠状动脉造影以明确病变血管，按照标准PCI方法进行经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)和/或支架置入术，PCI成功标准：TIMI血流3级，无严重并发症[4]。

1.3.2 药物治疗 两组患者入院后立即给予氯吡格雷600 mg，PCI术前给予氯吡格雷600 mg，住院期间给予氯吡格雷150 mg/d，需连续治疗12个月，治疗组患者采用国产氯吡格雷(乐普新帅克制药股份有限公司生产)，对照组患者采用进口氯吡格雷(赛诺菲制药股份有限公司生产)。同时，两组患者均给予阿司匹林(拜耳制药生产)150 mg/d，连续治疗12个月；常规给予溶栓(注射用阿替普酶)、抗凝(低分子肝素钠皮下注射)、抗动脉粥样硬化斑块(阿托伐他汀20 mg/d)、抗心肌缺血(单硝酸异山梨酯3粒/d；倍他乐克2片/d)及抗心肌重构〔血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)〕治疗，合并高血压、2型糖尿病、脑卒中患者给予对症治疗。

表1 两组患者一般资料比较

注：*为t值；1 mm Hg=0.133 kPa

1.4 观察指标 (1)近期效果：随访21 d记录患者主要心血管事件(心血管死亡、心力衰竭、再发心肌梗死、脑卒中等)、支架内血栓、氯吡格雷抵抗发生情况；(2)远期效果：随访12个月记录主要心血管事件、支架内血栓、氯吡格雷抵抗发生情况；(3)血小板聚集率、不良反应情况及服药依从性。

2 结果

2.1 近期效果 两组患者随访21 d时主要心血管事件、支架内血栓、氯吡格雷抵抗发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2 两组患者近期效果比较〔n(%)〕

2.2 远期效果 两组患者随访12个月时主要心血管事件、支架内血栓、氯吡格雷抵抗发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

2.3 血小板聚集率及不良反应情况 两组患者治疗前、随访21 d、随访12个月时血小板聚集率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者均未出现粒细胞或血小板计数减少，两组患者出血反应、胃肠道反应(腹痛、腹泻、恶心)、神经反应(眩晕、头痛)发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表4)。两组患者不良反应均较轻微，不影响继续服药，且逐渐耐受，部分患者给予铝镁混悬液或奥美拉唑肠溶胶囊治疗。

表3 两组患者远期效果比较〔n(%)〕

表4 两组患者血小板聚集率及不良反应情况比较

Table 4 Comparison of platelet aggregation rate and incidence of adverse reactions between the two groups

组别例数 血小板聚集率(x±s，%)治疗前 随访21d 随访12个月不良反应〔n(%)〕出血反应 胃肠道反应 神经反应对照组3675 4±13 542 4±9 648 2±7 92(5 5)3(8 3)1(2 7)治疗组4276 4±14 141 5±8 247 8±8 52(4 8)3(7 1)1(2 4)χ2(t)值2 321∗2 217∗2 564∗0 0990 0380 023P值0 6420 5210 7440 7580 8510 895

注：*为t值

2.4 服药依从性 治疗组患者中坚持服用氯吡格雷12个月者41例，服药依从率为97.6%；对照组患者中坚持服用氯吡格雷12个月者24例，服药依从率为66.7%，治疗组患者用药依从率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=8.773，P=0.023)。

3 讨论

动脉粥样硬化斑块破裂引起血栓形成是急性冠脉综合征的主要发病机制[5]，PCI是目前治疗急性冠脉综合征的主要方法，但PTCA后易出现支架内再狭窄。抗血小板治疗仍是预防PTCA后支架内再狭窄的主要方法[6]，常用药物包括噻吩并吡啶衍生物(如噻氯匹定、氯吡格雷)、阿司匹林等。噻吩并吡啶衍生物可抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集及减少缺血性事件的发生[7]，而阿司匹林主要通过抑制血小板环氧合酶及血栓素A2的合成而到达抗血小板治疗目的[8]。氯吡格雷可选择性地、不可逆地抑制ADP与其血小板受体的结合及ADP介导的GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，进而抑制血小板聚集，可显著减少PTCA后支架内亚急性血栓形成及再发心肌梗死的发生[9-10]。此外，氯吡格雷还可阻断ADP释放增加引起的血小板活化，从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集[11]。氯吡格雷常见不良反应包括颅内出血、消化道出血、腹泻、腹痛、粒细胞或血小板计数减少等；此外，11%～44%的患者对氯吡格雷存在低反应甚至无反应，即氯吡格雷抵抗，通常可通过提高氯吡格雷剂量或联合应用其他抗血小板药物来减少氯吡格雷抵抗的发生[12-16]，临床实践中将阿司匹林与氯吡格雷联合应用最为常见。但由于大多氯吡格雷为进口、价格昂贵，患者经济负担较重(约20元/d)，国产氯吡格雷的上市大大降低了患者经济负担(约7.6元/d)，这有效提高了患者长期服用药物依从性，有助于减少停药所致的心脑血管疾病复发风险。

本研究结果显示，两组患者随访21 d、12个月时主要心血管事件、支架内血栓、氯吡格雷抵抗发生率间均无明显差异，两组患者治疗前、随访21 d、随访12个月时血小板聚集率间亦无明显差异，表明国产氯吡格雷用于PCI是可行的，可取得与进口氯吡格雷相似的治疗效果。治疗期间，两组患者均未出现粒细胞或血小板计数减少，且两组患者出血反应、胃肠道反应、神经反应发生率间无明显差异，表明国产氯吡格雷用于PCI是安全的。随访12个月时发现，治疗组患者用药依从率高于对照组，表明采用国产氯吡格雷治疗有助于提高行PCI的患者长期用药依从性，分析其原因为国产氯吡格雷价格较低、经济负担较小，患者坚持长期治疗的可能性大为增加，更适合在基层医院推广应用。但本研究样本量较小，观察指标较少，部分患者仍然对国产氯吡格雷的治疗效果持怀疑态度，有待于进一步扩大样本量、采用双盲随机对照研究等深入探讨国产氯吡格雷用于PCI的可行性和安全性。

[1]贾奇柯，孔瑞泽，张承磊，等.静脉血栓栓塞症的流行病学[J].中国血管外科杂志：电子版，2013，5(1)：62-64.

[2]邹洪.国产氯吡格雷联合国产药物洗脱支架在经皮冠状动脉介入治疗中的应用[J].中国医学前沿杂志：电子版，2013，27(2)：71-73.

[3]李立志.氯吡格雷在预防冠心病介入治疗心血管不良事件发生中的疗效观察[J].中国药物经济学，2012，18(2)：189-190.

[4]张建维，贾三庆.氯吡格雷在冠心病介入治疗中的应用进展—氯吡格雷抵抗[J].中国医刊，2006，14(3)：44-47.

[5]孙姗，吴尚勤，许静，等.氯吡格雷在急性冠状动脉闭塞介入治疗中的疗效与安全性评价[J].中国临床药理学与治疗学，2002，27(6)：536-538.

[6]D′Ascenzo F，Colombo F，Barbero U，et al.Discontinuation of dual antiplatelet therapy over 12 months after acute coronary syndromes increases risk for adverse events in patients treated with percutaneous coronary intervention：systematic review and meta-analysis[J].J Interv Cardiol，2014，27(3)：233-241.

[7]Tang XF，Fan JY，Meng，J，et al.Impact of new oral or intravenous P2Y12 inhibitors and clopidogrel on major ischemic and bleeding events in patients with coronary artery disease：a meta-analysis of randomized trials[J].Atherosclerosis，2014，233(2)：568-578.

[8]张春英.冠心病介入治疗患者氯吡格雷抵抗的研究进展[J].心血管病学进展，2011，32(5)：663-666.

[9]郑晓玲.双倍维持剂量氯吡格雷对经皮冠状动脉介入治疗术后患者的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2013，21(6)：46-47.

[10]吴静，徐亮，杜华，等.氯吡格雷对急性冠脉综合征患者PCI术后超敏C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α的影响[J].疑难病杂志，2012，11(8)：575-577.

[11]高文英.氯吡格雷对经皮冠状动脉介入治疗术后患者血小板聚集性的影响[J].中国误诊学杂志，2006，23(12)：2321-2322.

[12]Stitham J，Vanichakarn P，Ying L，et al.Cardiovascular pharmacogenetics of anti-thrombotic agents and non-steroidal anti-inflammatory drugs[J].Curr Mol Med，2014，14(7)：909-931.

[13]张庆翔，刘剑刚，史大卓.氯吡格雷的不良反应及其防治研究进展[J].中国药房，2013，24(16)：1526-1528.

[14]穆叶赛，古孜丽，李国庆，等.经皮冠状动脉介入术(PCI)后使用氯吡格雷的安全性研究[J].新疆医学，2007，37(2)：15-17.

[15]张志勇，骆十姐.不同维持剂量硫酸氢氯吡格雷在PCI术后的应用[J].江苏医药，2010，23(12)：2818-2819.

[16]冷建洪，邓小军.氯吡格雷预防冠心病介入治疗后心血管不良事件发生的临床效果观察[J].实用心脑肺血管病杂志，2013，21(6)：77.

(本文编辑：鹿飞飞)

Feasibility and Safety of Domestic Clopidogrel in the Treatment of PCI

HUYun-dong，HUMin，QUbo，etal.People′sHospitalofLixinCounty，Bozhou236700，China

Objective To investigate the feasibility and safety of domestic clopidogrel in the treatment of PCI.Methods From January to June in 2013，a total of 78 patients undergoing PCI in the People′s Hospital of Lixin County were selected，and they were divided into control group(n=36)and treatment group(n=42)according to therapy methods.Both groups given clopidogrel，while patients of control group were treated with imported clopidogrel，patients of treatment group were treated with domestic clopidogrel.Incidence of MACE，stent thrombosis and clopidogrel resistance were compared between the two groups at 21-day follow-up and 12-month follow-up，and platelet aggregation rate(PAG)before and after treatment，incidence of adverse reactions and medication compliance were observed.Results No statistically significant differences of incidence of MACE，stent thrombosis and clopidogrel resistance was found between the two groups at 21-day follow-up and 12-month follow-up(P>0.05).No statistically significant differences of PAG was found between the two groups before treatment，at 21-day follow-up and 12-month follow-up，too(P>0.05).No one of the two groups occurred granulocytopenia or low platelet count，and no statistically significant differences of incidence of bleeding，gastrointestinal or neural reaction was found between the two groups(P>0.05).The medication compliance rate of treatment group was 97.6%，was higher than that of control group of 66.7%，the difference was significantly different(P<0.05).Conclusion Domestic clopidogrel is feasible and safe in the treatment of PCI，has similar effect with imported clopidogrel，is helpful to improve the long-term medication compliance.

Coronary disease；Angioplasty，balloon，coronary；Clopidogrel；Comparative effectiveness research

236700安徽省亳州市利辛县人民医院(胡云东)；肥东县人民医院(胡敏，曲波)；桐城市中医院(赵东晨)

胡云东，胡敏，曲波，等.国产氯吡格雷用于经皮冠状动脉介入治疗的可行性及安全性研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(2)：21-24.[www.syxnf.net]

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.02.007

2014-08-25；

2015-01-10)

Hu YD，Hu M，Qu B，et al.Feasibility and safety of domestic clopidogrel in the treatment of PCI[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(2)：21-24.