SDF-1/CXCR4在神经系统疾病中的作用

杨翊梅综述，汤永红审校

（南华大学附属第二医院神经内科，湖南衡阳421001）

SDF-1/CXCR4在神经系统疾病中的作用

杨翊梅综述，汤永红审校

（南华大学附属第二医院神经内科，湖南衡阳421001）

神经系统； 肿瘤； 受体，趋化因子； 神经变性疾病； 综述

基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor 1，SDF-1）是由骨髓基质细胞产生的趋化因子，也是炎性反应中的小趋化因子，为CXC家族成员。SDF-1与其特异性受体CXC趋化因子受体4（CXCR4）构成SDF-1/ CXCR4轴。SDF-1最初是从鼠骨髓干细胞分泌的细胞因子中分离出来的。SDF-1属于旁分泌家族，通常由炎症刺激后分泌，但是SDF-1可由基质细胞不断地诱导产生[1]。SDF-1基因位于人类10号染色体上，而其他趋化因子成员位于7号及14号染色体上。作为SDF-1受体，CXCR4由352个氨基酸组成，并且有高度的保守性。其由7个α-螺旋组成交错于细胞表面，1个N端胞外趋化因子结构域，3个细胞内环，3个细胞外环，以及1个延伸至细胞质的C端[2]。SDF-1在大脑、心脏、肝脏、肺脏、胸腺及肾脏中广泛表达[3-5]，在人类免疫缺陷病毒（HIV）治疗中，其可通过与HIV-1的gp120竞争结合CXCR4，从而为治疗HIV提供了新的治疗靶点[6]。此外，既往许多研究也证明，SDF-1在胚胎生长、肿瘤转移、免疫及循环系统的发展及修复中有重要作用。此外，SDF-1可在神经发展阶段负责细胞的迁移和分化，包括在病理生理过程及神经系统紊乱中[7]。

SDF-1与其特定受体CXCR4结合形成二聚体后，改变空间构象，活化与其相偶联的多种机制激活多种信号传导通路，如激活钙流、激活黏着斑元件，如衔接蛋白、黏着斑激酶等；激活丝裂酶原活化蛋白激酶途径；激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/核因子-κB（NF-κB）途径；激活JAK/STAT途径；从而发挥其生物学功能。

SDF-1/CXCR4常被运用于研究肿瘤的发生，SDF-1/ CXCR4生物学轴在多种肿瘤的生长、播散、器官特异性转移、血管新生及肿瘤免疫抑制中发挥着重要作用[8]。人们至少在23种来自上皮组织、间叶组织、造血系统的恶性肿瘤组织和细胞系中检测到CXCR4的表达[9]。此外，SDF-1/CXCR4在心肌梗死病理生理过程中[10]，在介导造血干/祖细胞的动员与归巢[11]中均发挥重要作用。SDF-1/CXCR4在多种疾病的发病机制、诊断依据及治疗中的研究，及其所发挥的病理生理作用，已经获得了许多有价值的结论。

趋化因子在神经系统生理过程中发挥了重要作用，包括神经元迁移、细胞增殖、突触活动及调节神经炎性反应。SDF-1/CXCR4除了能趋化免疫细胞以外，还对神经祖细胞的迁移及增殖有关。本文对SDF-1/CXCR4在神经系统相关疾病中的作用作一综述。

1 SDF-1/CXCR4与神经系统肿瘤

神经系统肿瘤是全世界致死率较高的一种肿瘤，颅内肿瘤中胶质母细胞瘤的恶性程度最高，其在侵犯其他组织时，趋化因子高表达[12]。有报道证明，SDF-1及其受体CXCR4、CXCR7均是评估不同种类大脑肿瘤预后的重要因素，如神经胶质瘤、脑膜瘤[13]。SDF-1还可趋化在高级神经胶质瘤中广泛存在的肿瘤相关巨噬细胞[14]，SDF-1/CXCR4轴可上调在肿瘤细胞中引起血管再生的IL-8[15]，IL-8在胶质母细胞瘤中也可调节血管再生[16]。Teicher等[17]发现，脑肿瘤组织中高表达的CXCR4使其相对于癌旁组织更具侵袭性，这也是越来越多的人研究各肿瘤组织中SDF-1/CXCR4轴以寻求新的治疗方法的原因。上皮细胞间叶化为一些癌症的主要归类方法[18-19]，也是肿瘤的进展形式，包括入侵及转移[20]。许多受体络氨酸酶导致上皮细胞间叶化，从而导致更具侵袭力的肿瘤类型[21-22]。基于以上报道，上皮细胞间叶化在肿瘤及其转移的治疗中有非同一般的意义[23-24]。已有研究发现，CXCR4可通过PI3K/AKT及ERK路径促进上皮细胞间质转化，也提示其在神经胶质瘤的进展中有重要意义。CXCR4的表达水平与神经胶质瘤的弥漫渗透性及侵袭性有很大的联系。使用CXCR4拮抗剂AMD3100后，可阻断小鼠恶性胶质瘤的血管再生[23]。SDF-1/CXCR4可支持恶性胶质细胞瘤的侵袭及肿瘤干细胞的存活，可直接干预胶质细胞瘤的肿瘤干细胞功能，特别是在存活与自我更新2个方面。目前，放射治疗法是神经胶质瘤的主要治疗方法，尽管可以通过新技术提高辐射剂量，但是肿瘤还是容易复发，使首诊后2年内致死率达75%。因为大部分肿瘤的复发都位于放射治疗部位，所以任何能提高放射后原位肿瘤的局部控制方法均有可能提高神经胶质瘤的治愈性。放射治疗后肿瘤的血管重建与许多通路有关，包括SDF-1/CXCR4。而用CXCR4的拮抗剂AMD3100抑制SDF-1/CXCR4通路也为抑制放射后肿瘤的发展提供治疗靶点。基于以上情况，研究CXCR4拮抗剂可作为影响胶质瘤及其他过表达趋化因子肿瘤的肿瘤干细胞的重要工具。

2 SDF-1/CXCR4与损伤

脑血管意外是一种高致残率的疾病，现今并无有效的治疗方法，近20年来，许多科学家均在寻找脑保护的药物来抑制脑缺血后细胞的死亡，但并未成功。目前的治疗研究主要集中于通过内源性及外源性的神经干细胞来刺激神经细胞的再生。而大量的干细胞在注射过程中可因为机械损伤而死亡，目的组织细胞微环境也对干细胞有损害。骨髓间充质干细胞在细胞移植治疗中越来越受到关注，其能分化为各种细胞，发挥免疫及分泌等功能。骨髓间充质干细胞之所以能迁移至病理组织，也是因为趋化因子的作用。在这些信号通路中，SDF-1是主要的信号因子，其主要由缺血组织产生，对骨髓间充质干细胞有很强的趋化作用。此外，SDF-1及其受体CXCR4可以触发骨髓间充质干细胞促存活和归巢的反应。SDF-1可调节生长因素诱导神经干细胞的自我更新[2]，SDF-1/CXCR4轴在促进神经元迁移、促进血管生成、保护神经细胞等作用已经得到相关研究证实[25-27]。Zendedel等[26]在体外趋化实验研究证明不同浓度的SDF-1对神经干细胞迁移的影响不同。新生血管的增加，为脑缺血修复提供了更好的血液环境，有利于脑缺血的组织修复和神经再生。SDF-1还能通过抑制其凋亡来促进神经元的存活。脑缺血损伤后会引起神经元的坏死和凋亡，同时释放一些毒性物质，使神经干细胞生存的微环境遭到破坏，从而细胞生存率下降，而改变细胞生存的微环境也就在脑缺血损伤修复中具有重要作用。细胞凋亡涉及一系列基因的作用，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因（如c-myc）、抑癌基因（如p53）等。

3 SDF-1/CXCR4与神经变性疾病

阿尔茨海默病是最常见随着年龄的增加而发病率升高的痴呆，可造成因记忆力下降及认知功能下降所致的失语症、失用症和失认症。目前，这种神经紊乱疾病的神经生物学机制并不明确，但已经发现了典型的病理改变，β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白的累积被视为是病理过程发展的表现。在对阿尔茨海默病发病机制的研究中，许多人在探究是先出现血管功能紊乱还是神经元退化，Stanimirovic等[28]报道认为神经血管单元紊乱是神经病理及临床神经系统变化的出发点。血管功能的紊乱可导致血脑屏障通透性的上升、脑组织水肿，从而引起神经细胞功能紊乱及退化。SDF-1目前已被公认为可调节神经元兴奋性及突触的传导，SDF-1不仅能通过增强5-羟色胺神经元的γ-氨基丁酸（GABA）及谷氨酸的活性，还可增强神经元干细胞的增殖及迁移。而这些机制的损害也被证实与神经紊乱疾病有关。Aβ和Tau蛋白破坏血脑屏障结构，增加内皮细胞通透性，导致血液与脑脊液物质的交换[29]。而血脑屏障功能紊乱又能使淀粉样蛋白及其他有毒物质进入大脑，使细胞、组织更易受损[30]。因此，阿尔茨海默病患者的血脑屏障通透性增加可以解释为何健康人与患者颅内生长因子含量不同。SDF-1有助于炎症介导的血脑屏障的通透性增加[31]。SDF-1可诱导淋巴细胞进入血脑屏障[32]，可趋化白细胞进入脑实质[33]。血脑屏障的损伤程度与SDF-1的表达程度密切相关[34]。此外，SDF-1还可以促进星型胶质细胞的谷氨酸释放，调控神经元的活性及信号传导，从而导致Aβ的沉积。而Aβ沉积也是阿尔茨海默病的机制之一，这也为阿尔茨海默病的治疗提供了一种新的方法及靶点。

近年来，关于SDF-1/CXCR4轴的相关研究已经取得了许多有价值的成果。人们对其在多种生物学效应中的重要作用机制有了深入的了解，但SDF-1/CXCR4轴在中枢神经疾病作用的分子机制仍不十分清楚，有待进一步研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.23.015

A

1009-5519（2015）23-3569-03

2015-08-06）

湖南省教育厅科学研究项目（11A106）。

杨翊梅（1990-），女，湖南浏阳人，在读硕士研究生，主要从事脑血管疾病的研究；E-mail：458518561@qq.com。

汤永红（E-mail：tgn6246@163.com）。