神经元特异性烯醇化酶在小细胞肺癌诊治中的作用研究进展

郑 峥综述，王玉波审校

（第三军医大学第三附属医院野战外科研究所呼吸内科，重庆400042）

神经元特异性烯醇化酶在小细胞肺癌诊治中的作用研究进展

郑 峥综述，王玉波审校

（第三军医大学第三附属医院野战外科研究所呼吸内科，重庆400042）

癌，非小细胞肺； 神经元特异性烯醇化酶； 综述

肺癌目前是最常见的肿瘤之一，已成为全球发病率与病死率最高的恶性肿瘤，而20%～25%的肺癌为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）[1-2]。本文结合近年来神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）与SCLC的研究进展，就NSE在SCLC诊断、治疗监测与预后中的作用进行综述。

1 NSE概述

SCLC是一种起源于神经内分泌细胞的肿瘤，其肿瘤细胞中的NSE含量是正常肺组织的3～35倍。烯醇化酶是糖酵解过程中的一种关键酶，其有多种二聚异构体，由3种亚单位α、β和γ组成5种异构酶（αα、αβ、αγ、ββ、γγ）。其中含有 γ亚基的 αγ和 γγ酶异构体称为NSE，并且以高浓度存在于神经细胞、神经内分泌细胞及这些细胞所引发的肿瘤细胞中。在大多数肺部肿瘤发生早期，其影像学往往尚无明显改变，但血清肿瘤标志物已有不同程度升高[3]。NSE在SCLC患者的癌细胞中高度表达，可能与其特有神经内分泌的胺前体摄取脱羧细胞（amine precursor uptake and decarboxylation，APUD）的生物学特性有关。因此，NSE可作为神经内分泌肿瘤及SCLC的一种重要肿瘤标志物[4]。

自20世纪80年代以来，研究者开始着力于SCLC生物标志物的研究，包括血清蛋白、碱性磷酸酶、γ谷氨酰基转肽酶及血浆NSE均曾有过争议。近年来有研究指出，血浆NSE水平可能是一种良好的与SCLC诊疗相关的肿瘤标志物[5]。

2 NSE在SCLC诊治中作用

2.1 诊断 21世纪初，有学者开始了关于NSE在SCLC诊断中作用的研究。Pujol等[6]通过一项148例SCLC病例的研究表明，血清NSE可作为SCLC的诊断指标。这一结论在近年来多项研究中得到确认：Franjevic等[5]通过对比328例SCLC患者、717非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者、50例其他纵隔肿瘤患者、205例良性肿瘤、35例非肺部肿瘤及37例健康对照人群后发现，高水平血清NSE可显而易见地将SCLC与其他组人群相区分，同时，NSE水平对SCLC与NSCLC也起到明显的区分作用。国内Xue等[4]关于57例SCLC患者的研究也证实上述观点。郭钊林等[7]对近 5年 96例 SCLC、221例肺纤维化患者及176例健康人血清NSE水平作为对比研究，证实SCLC患者血清NSE水平远高于另外两组。目前，通过众多临床研究证实，血清NSE已成为临床公认的SCLC的肿瘤标志物之一，其敏感性可达74%[6，8]。

当患者病情复杂、影响因素多时，NSE往往不能作为诊断SCLC唯一有意义的肿瘤标志物，在这种情况下。有研究指出，多种肿瘤标志物如细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragments，CYFRA21-1）、糖链抗原125（car bohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcino-embry onic antigen，CEA）及NSE联合检测的灵敏度远高于单项检测[9-12]，而且对SCLC的诊断价值更大[14]。随着众多研究的不断深入，将NSE与CEA比值作为SCLC的诊断依据，可较好地弥补NSE特异性低的缺陷[15]，不管是其特异性、敏感性还是准确率，均高于单一血清NSE或CEA，且与肺腺癌、肺鳞癌及大细胞肺癌比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。有学者近期通过最新的基因表达式编程方法（gene expression programming，GEP），通过计算机将多种肿瘤标志物直接进行运算与比较，最终得到最合适的联合检测方案[15]。

大约有10%～50%的肺癌患者往往都是以胸腔积液为首发症状而入院[18]。因此，除血清NSE水平外，临床上也常用胸腔积液肿瘤标志物作为一种诊断方法来鉴别良、恶性胸腔积液。有学者通过研究胸腔积液中的肿瘤标志物对肺部原发性的肿瘤诊断价值做了分析，发现CEA、CA199的特异性最高，CA125特异性最低[16]。若以CEA+NSE+CYFRA21-1联合检测则诊断价值最大，可提高检测的敏感性至98.9%，阴性预测值至96.6%，且准确性提高至76.0%。而SCLC患者胸腔积液中的NSE敏感性高达95.8%。

2.2 NSE对SCLC的治疗监测及预后的意义 一项关于96例SCLC患者的研究显示，生存期超过1年患者的NSE水平低于生存期未超过1年的患者，且差异有统计学意义（P＜0.05）；此外，Ⅲ、Ⅳ期SCLC患者与Ⅰ、Ⅱ期患者相比NSE水平明显升高[7]；Marina等[2]进行了一项针对97例SCLC患者的血清肿瘤标志物研究表明，NSE不管在局限期还是广泛期患者的预后观察中都具有积极意义。因此，NSE对SCLC的预后具有预测性。

NSE也可作为SCLC患者化疗疗效的评判指标[17]。肿瘤的化疗过程中，不但杀伤肿瘤细胞，同时对机体正常组织也有一定损伤，因此，准确监测治疗效果，及时停止无效化疗显得意义重大。张坤等[18]通过对SCLC患者化疗疗效观察指出，NSE对化疗更为敏感，30例SCLC患者，通过IP方案（伊立替康65 mg/m2第1、8天联合顺铂40 mg/m2第2～3天）化疗2个周期后，NSE、CEA、CA125水平均出现了下降，且NSE水平下降更为明显。在化疗过程中，NSE水平变化与肿瘤影像学变化有较好的相关性，并且从时间上来说，NSE改变要先于影像学的改变[19]。对于SCLC治疗的评价指标目前临床上大多使用WHO提出的基于影像学变化实体瘤疗效评价标准（RECIST）[20]，然而影像学变化往往显得滞后。卡哈尔江·阿不都外力等[21]对30例SCLC患者进行2周期化疗后RECIST评价，分为缓解期患者（PR）20例、稳定期（SD）7例、进展期（PD）3例三组，各组化疗前后NSE水平在PR组患者中有明显下降，而在SD与PD患者中无明显变化。由于NSE本身是由神经元内分泌细胞产生，其浓度变化与瘤体细胞增殖情况更为密切，因此能更好地反映全身肿瘤负荷的改变[22]。近期一项对11个研究3497例SCLC患者的meta分析表明，NSE水平对SCLC的预后有重要意义[23]；另一方面，与低浓度NSE患者相比，首次化疗之前高浓度NSE的SCLC患者预后更差[4]。

除血清NSE水平高低对SCLC的预后有重要意义外，有学者指出NSE的半衰期对肿瘤复发的评估也有指导意义[25]。20世纪90年代末有学者推测NSE的半衰期可能在1个月以内[25]，而NSE半衰期T1/2＞20 d患者肿瘤复发率是T1/2≤20 d的3倍[24]。

而另一方面，有研究指出，90%的癌症相关死亡事件是由肿瘤的转移行为所引起的[26]。为此，刘春花等[27]通过研究循环肿瘤细胞（circulation tumour cells，CTCs）时发现，在17例局限期SCLC患者中有9例检测出CTCs，阳性率达52.9%。而在NSE≥25 ng/mL的36例患者中，CTCs阳性检出率达83.3%，远远高于6例NSE＜25 ng/mL组的CTCs阳性检出率（33.3%）。说明即使尚未在影像学中表现出肿瘤转移征象的SCLC，其外周血中可能已经有CTCs的存在。而CTCs阳性检出率与血清NSE水平也表明NSE水平可能更好地监测SCLC的进展程度。

在对SCLC的中医中药治疗中，NSE对其疗效也起到举足轻重的评价作用。国内王明丽等[28]对71例SCLC患者进行了中西医结合治疗，其中单纯化疗33例，中西医综合治疗38例，化疗方案主要采用EP方案（VP-16联合顺铂）和EC方案（VP-16联合卡铂），21 d为1个周期，共6个周期，两组患者治疗后的实体瘤疗效评价无明显差异，但在改善临床症状、生活质量及减少毒性反应等方面，综合治疗组与单纯化疗组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组在治疗过程中NSE均呈下降趋势，与首诊时比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），综合组血清NSE水平在6次化疗后明显比单纯化疗组低，同时也更加证实了NSE在SCLC治疗监测中的重要意义。

3 小结与展望

SCLC具有恶性程度高，倍增时间短，转移早且广泛，对化疗、放疗敏感，初治缓解率高等特点。且在治疗过程中极易发生继发性耐药，易复发。据报道，初诊SCLC患者中有70%已出现纵隔淋巴结转移，60%的患者出现远处转移病灶[29]，单纯接受支持治疗的患者中位生存期为5～12周[30]。血清肿瘤标志物是在恶性肿瘤转移和进展过程中，癌细胞本身分泌或与患者机体本身对癌细胞产生反应所分泌，其特异性强，是恶性肿瘤的典型标记物[31]。

NSE正是起源于神经内分泌细胞。对SCLC的众多研究显示，不管是血清NSE水平，还是胸腔积液中的NSE水平，都能作为一种较为全面评价SCLC疾病诊疗全过程的一种肿瘤标志物。因此，应用NSE作为SCLC的肿瘤标志物，对诊断、疾病监测、预后等有重要作用，为及时发现病情进展、适当调整治疗策略提供确切证据，在肺癌的诊治方面开辟了新的研究领域。血清肿瘤标志物还有检测方便快捷、费用低廉、易于推广的特点，宜作为肺癌患者的常规检查手段。NSE作为一种理想的肿瘤标志物应用于肿瘤诊疗的临床实践工作中，包括对高危人群的筛查及早期诊断，对于评价化疗效果、预测病情变化有一定应用价值，对临床调整化疗方案具有一定指导意义。

然而，在目前的临床研究中，NSE对SCLC的特异性不如敏感性高，单一的肿瘤标志物具有一定的局限性，可能不能满足临床需求，而过多的联合监测又有可能增加假阳性率。因此，进行适当的SCLC肿瘤标志物联合检测，不仅对SCLC的早期诊断、病情进展监测、疗效评估、肿瘤复发及转移均有较大帮助，为临床治疗方案的制订和改进提供有力依据，也可适当减轻患者的经济负担，在诊疗全过程中体现对患者的关爱。

[1]Hartwell D，Jones J，Loveman E，et al.Topotecan for relapsed small cell lung cancer：a systematic review and economic Evaluation[J].Cancer Treat Rev，2011，37（3）：242-249.

[2]Marina Petrovic，Zoran Bukumiric，Vladimir Zdravkovic，et al.The prognostic significance of the circulating neuroendocrine markers chromogranin A，progastrin-releasing peptide，and neuron-specific enolase in patients with small-cell lung cancer[J].Med Oncol，2014，31（2）：823.

[3]高兴华，江萍.血清肿瘤标记物检测在诊断肺癌中的研究现状[J].内科，2010，5（3）：316-318.

[4]Xue F，Wang LY，Zhang MY，et al.Small cell lung cancer treatment clinical significance of serum NSE determination[J].Chin J Lung Cancer，2011，14（9）：723-725.

[5]Franjevic A，Pavicevic R，Bubanovic G.Differences in initial NSE levelsin malignant and benign diseases of the thoracic wall[J].Clin Lab，2012，58（3-4）：245-252.

[6]Pujol JL，Quantin X，Jacot W，et al.Neuroendocrine and cytokeratin serum markers as prognostic determinants of small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2003，39（2）：131-138.

[7]郭钊林，陈晓如.NSE在诊断小细胞肺癌中的临床意义[J].中国医药科学，2012，2（24）：127-128.

[8]Ferringno D，Buccheri G，Giordano C.Neuron-specific enolase is an effevtive tumour marker in non-small cell lung cancer（NSCLC）[J].Lung Cancer，2003，41（3）：311-320.

[9]熊石龙，王前，郑磊，等.肺癌血清肿瘤标志物的联合检测及其临床意义[J].热带医学杂志，2012（8）：103-104.

[10]欧阳彬.血清癌胚抗原和神经元特异性烯醇化酶联合检测小细胞肺癌的研究[J].检验医学与临床，2013，10（14）：1786-1787.

[11]张宝秋，丁湘彧，王雪玉，等.肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的应用价值[J].国际检验医学杂志，2012，33（4）：388-390.

[12]付晓红，陈碧君，马萍，等.血清肿瘤标记物联合检测诊断肺癌的价值[J].广东医学，2013，34（3）：401-404.

[13]Wang HY，Xie MJ，Wang Y.Determination of serum tumor markers in the diagnosis of lung cancer[J].Chin J Clin Oncol Rehabil，2014，21（4）：419-421.

[14]刘学军.神经元特异性烯醇化酶癌胚抗原含量及其比值的测定在小细胞肺癌诊断中的意义[J].山西医药杂志，2014，43（5）：567-568.

[15]Yu Z，Chen XZ，Cui LH，et al.Prediction of Lung Cancer Based on Serum Biomarkers by Gene Expression Programming Methods[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（21）：9367-9373.

[16]李芳芳，路尧，张国俊.胸水CA125、CA199、CEA、NSE、CYFRA21-1、CA72-4对原发性肺癌的诊断价值[J].肿瘤基础与临床，2014，27（1）：49-52.

[17]Woelber L，Mueller V，Eulenburg C，et al.Serum carbonic anhydrase IX during first-line therapy of ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，2010，117（2）：183-188.

[18]张坤，阚庆生，郝维敏.血清NSE、CEA和CA125预测IP方案对小细胞肺癌疗效的研究[J].安徽医药，2013，17（11）：1901-1902.

[19]宋丽，陶敏，赵真，等.血清NSE和CA125作为小细胞肺癌疗效评价指标的临床价值[J].临床肺科杂志，2012，17（1）：99-100.

[20]Therasse P，Arbuek SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the United States，National Cancer Institute of Canada.[J].J NatI Cancer Inst，2000，92（3）：205-216.

[21]卡哈尔江·阿不都外力，李晓琴，刘春玲.化疗前后肺癌肿瘤标记物水平的变化及其临床价值[J].新疆医科大学学报，2014，37（1）：93-96.

[22]Holdenrieder S，Von Pawel J，Dankelmann E，et al.Nucleosomes，ProGRP，NSE，CYFRA21-1 and CEA in monitoring first line chemoherapy of small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res，2008，14（23）：7813-7821.

[23]Zhao WX，Luo JF.Serum neuron-specific enolase levels were associated with the prognosis of small cell lung cancer：a meta-analysis[J].Tumor Biol，2013，34（5）：3245-3248.

[24]Qi WM，Chen J，Jiang NY，et al.Evaluation of serum neuron-specific enolase and its half-life analysis in diagnosis and follow-up of small cell lung cancer[J].Immunological Journal，2000，16（2）：136-138.

[25]Fizazi K，Cojean I，Pignon JP，et al.Normal serum neuron specific enolase（NSE）is value after the first cycle of chemotherapy：an early predictor of complete response and survival in patients with small cell lung Carcinoma [J].Cancer，1998，82（6）：1049-1055.

[26]Pienta KJ，Robertson BA，Coffey DS，et al.The Cancer diaspora：metastasis beyond the seed and soil hypothesis[J].Clin Cancer Res，2013，19（21）：5849-5855.

[27]刘春花，杨政，李晶，等.小细胞肺癌患者循环肿瘤细胞检测的临床意义[J].实用医学杂志，2014，30（12）：1906-1909.

[28]王明丽，徐笑红，张爱琴，等.多指标评价中西医治疗小细胞肺癌疗效[J].中国卫生检验杂志，2014，24（3）：349-351.

[29]程友静.血清ProGRP、TPS、NSE水平在老年晚期小细胞肺癌患者中的临床意义[J].中外医学研究，2013，11（23）：78-79.

[30]李建慧，高伊娜，王艳颖，等.TIP30表达与小细胞肺癌临床病理特征及预后的关系[J].临床肿瘤学杂志，2012，17（3）：211-214.

[31]王海英，谢明锦，王允.血清肿瘤标志物测定在肺癌诊断中的意义[J].中国肿瘤临床与康复，2014，21（4）：419-421.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.10.019

：A

：1009-5519（2015）10-1492-03

2014-11-30

2014-12-15）

郑峥（1992-），男，新疆乌鲁木齐人，主要从事高原军事医学研究工作；E-mail：pussionzz@sina.com。

王玉波（E-mail：wangyubo_110@163.com）。