单片复方降压制剂研究新进展

杜晓锋 ，徐南图 ，隆雪原 (.重庆邮政医院，重庆 40005；.北京协和医院，北京 000；.重庆医科大学附属第一医院，重庆400050)

众所周知，高血压是一种发病率、致死率、致残率极高的疾病，在众多威胁人类寿命的疾病中，高血压是第一杀手。目前，我国高血压正呈现年轻化趋势，25～34岁的年轻男性中，患病率高达20.4%[1-2]。40%～50%的心肌梗死和50%～75%的脑卒中与高血压有关，每死亡5例中至少有2例与高血压相关[1-2]。我国高血压患者人数已突破3.3亿，而当前我国高血压患者的知晓率、治疗率和达标率仍处于低水平。例如，有75%的患者血压未达到控制目标[1-2]。高血压已成为我国当前一个极其严峻的社会问题。高血压的防治包括改变饮食习惯、生活方式等非药物措施和药物治疗措施2个方面。长期坚持服用降压药，积极、有效、平稳、持久的达标降压是降低高血压致死率、致残率的关键性措施之一。

近年来，国内外在研发复方降压制剂方面取得了重大进展，单片复方制剂已列入中国[2-3]和欧美各国[4-5]高血压治疗指南。正如2012年我国制订的《单片复方制剂降压治疗中国专家共识》[3]指出，复方制剂的出现是高血压治疗学的需求，而不是制剂学的需求；是治疗学的发展，而不是制剂学的发展；是高血压治疗理念的发展，而不是颠覆；是高血压治疗学半个多世纪发展的客观要求与必然选择。目前单片复方降压制剂已成为高血压治疗的第一选择，是高血压治疗学不可阻挡的一种新趋势。现将有关国内外单片复方降压制剂的发展历史及最新进展综述如下。

1 单片复方降压制剂的发展历史

1.1 国内发展史 20世纪50年代末，由上海瑞金医院邝安堃教授首创的我国第一个复方降压制剂在上海上市，商品名称为“复方降压片”。每片复方降压片含利血平 0.031 25 mg、三硅酸镁30 mg、氢氯噻嗪3.125 mg、泛酸钙1.0 mg、双肼屈嗪4.2 mg、异丙嗪2.1 mg、氯化钾30 mg、维生素B61.0 mg。复方降压片上市后经临床使用，降压疗效确切，价格低廉，受到广大患者和医生的赞赏和推广。至20世纪60年代初期，我国各省市相继推出近20种复方降压制剂上市。半个多世纪以来，国产复方降压制剂在临床上经久不衰，沿用至今的制剂除了首创的上海复方降压片以外，尚有和复方降压片药物成分极为相似、被命名为复方利血平片的以下多个产品，包括北京生产的“降压0号”(每片含氢氯噻嗪12.5mg、氨苯蝶啶12.5mg、利血平0.1mg、硫酸双肼屈嗪12.5mg)。沿用至今的其他国产单片复方降压制剂还有珍菊降压片(每片含可乐定0.03 mg、氢氯噻嗪 5 mg、芦丁 20 mg)、复方罗布麻片(每片含胍乙啶1.3mg、双氢克尿噻1.6mg、肼苯哒嗪1.6mg)、复方盐酸阿米洛利片(每片含盐酸阿米洛利2.5 mg、氢氯噻嗪25 mg)。常用降压片(每片含可乐定0.015 mg、双肼哒嗪 5 mg、双氢克尿 5 mg)。

1.2 国外发展史 纵观欧美各国，1999年以前，没有一种复方降压制剂上市。自1970以来，国际上相继倡导用单药阶梯疗法、序贯疗法治疗高血压。1999年以前的欧美高血压指南均明确建议，低危高血压首选非药物治疗观察6～12个月，高、中危高血压应首先采用单一药物治疗，无效时增加剂量[8]。在单个药物足量使用的基础上，必要时才增加另一种药物[3]。专家们确认，不必、不需、也不应以固定复方制剂形式使用[6]。理由是单个药物的降压疗效确切，不必初始时使用2种药物。其次，2种药物放在1个药片内，相互之间是否会发生负性作用难于阐明。另一个理由是固定复方制剂存在缺乏个体化原则的缺点。

1999～2003年世界卫生组织/国际高血压联盟(WHO/ISH)[8]，美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告(JNC7)[7]和欧洲相继发表更新的高血压指南中才首次确立，50%～70%高血压患者初始治疗就应联合2种或2种以上药物[4，8]，旨在增加疗效，尽快达标，改善预后；并首次提出单片复方制剂是可以考虑选择治疗高血压的药物。

1.3 国外药物进入中国 自从提出大部分患者的高血压初始治疗应采用联合治疗，并且单片固定复方制剂可以作为首选药物以后，以美国为首的欧美国家相继推出了许多联合2种药物的单片复方制剂上市。近10多年来，进入我国的国外生产的单片复方制剂有：(1)海捷亚，每片含氯沙坦钾50 mg、氢氯噻嗪片12.5 mg(美国默沙东制药有限公司)；(2)安博诺，每片含厄贝沙坦150 mg，氢氯噻嗪12.5 mg(法国赛诺菲安万特制药有限公司)；(3)百普乐，每片含培哚普利 2 mg、引哒帕胺0.625 mg(法国施维雅制药有限公司)；(4)诺释，每片含比索洛尔2.5 mg、氢氯噻嗪6.25 mg(德国默克雪兰诺有限公司)；(5)复代文，每片含缬沙坦80 mg、氢氯噻嗪 12.5 mg(瑞士诺华制药公司)；(6)美嘉素，每片含替米沙坦、氢氯噻嗪(德国勃林格殷格翰药业有限公司)；(7)倍博特，每片含缬沙坦 80 mg、氨氯地平 5 mg(瑞士诺华制药公司)。

1.3.1 外国药厂占领中国大中城市单片复方降压药物市场 21世纪初期以来，我国大中城市的降压药物市场被外国药厂占领，而今又正在继续向中小城市和基层扩大，令人触目惊心。试问为什么会造成这样的局面，发人深省。作者认为原因是多方面的。首先，我国学者针对多因素发病的高血压提倡采取联合治疗，固定剂量单片复方制剂的学术性战术思想比欧美学者至少提早30年以上。实践证明，我国60年代初期上市的多种复方降压制剂以卓越的疗效及无与伦比的性价比，经久不衰沿用半个世纪以上的事实，充分说明我国学者在倡用复方降压制剂方面的先见之明。但是，为何在2000年以来，众多昂贵的国外生产的进口药占领了我国大中城市，甚至正在扩大到中小城市和基层市场，国产传统复方降压制剂却退居到经济滞后的人群及广大农村和基层。

其原因可能为：2000年前后进入我国的外国复方降压制剂大都是90年代以后研发的新药，即都是在2000年前后被国际上公认的一线降压药物，包括肾素-血管紧张素抑制剂(普利类和沙坦类)、钙拮抗剂、利尿剂和β受体阻滞剂[2-6]。而国产传统复方降压制剂所含的药物是半个多世纪以前的老药。相比而言，除了氢氯噻嗪目前仍认可是一线降压药以外，其他大多为落后的药物。

1.3.1.1 否定传统国产复方降压制剂 有些学者否定传统国产复方降压制剂的理由[4-6]是：(1)利血平可引发心动过缓、消化道出血、抑郁症、大脑认知功能障碍，增加车祸和自杀倾向等；(2)胍乙啶易导致老年人“直立性低血压”；(3)可乐定可影响大脑认知功能；(4)氢氯噻嗪可引发低血钾、尿酸增高、胰岛素抵抗等；(5)双肼屈嗪可增加左心室肥厚及诱发红斑狼疮风险；(6)野菊花、珍珠母等中药成分能一定程度上改善症状，但并无降压作用等。众所周知，不良反应与剂量大小相关。而国产传统复方降压制剂多数是极小剂量的联合，无论理论上，还是50多年来亿万人次高血压患者的实践结果均表明，从未有过关于服用传统复方降压制剂发生重大不良反应的报道。况且，当前被国际公认的5种一线降压药物只是在相对意义上降压效果较持久可靠，不良反应较少，也并非完全无不良反应。事实上，服用国际上认可的新一代一线降压药物，因不良反应而减量、停用的案例并非罕见。另外，值得提出的是，即使2003年美国的JNC7高血压指南仍然把国产传统复方降压制剂中普遍含有的氢氯噻嗪列为一线首选药物，而国产复方降压制剂中所含的利血平、可乐宁、胍乙啶仍被列为二线降压药物[7]。由此可见，这些药物的降压效果也并未被否定或废除。我国权威高血压学者迄今仍然认为，含氢氯噻嗪、利血平、可乐宁、胍乙啶等国产传统老一代复方降压制剂仍是可以采用的降压药物[1-3]。

1.3.1.2 在循证医学证据基础上开发出新一代进口复方降压制剂 新一代进口复方降压制剂均在大系列高血压患者参与的临床试验，即循证医学证据基础上开发出的制剂。新一代进口复方降压制剂具有循证医学根据是被广泛接受的关键原因，而我国传统复方降压制剂恰恰缺乏循证医学证据，由此构成了难于被广大临床医生接受的重要原因。

1.3.1.3 国产新一代复方降压制剂上市 近5年来，国产新一代复方降压制剂正在不断地推向市场，但基本上都是复制国外研制的相同制剂。据不完全统计，产品至少在10种以上，举例如下：(1)依伦平，每片含厄贝沙坦150 mg，氢氯噻嗪12.5 mg(南京正大天晴制药有限公司)；(2)缬沙坦氢氯噻嗪片，每片含缬沙坦80.0 mg、氢氯噻嗪12.5 mg(北京赛科药业有限责任公司)；(3)复方缬沙坦氢氯噻嗪片，每片含缬沙坦80 mg、氢氯噻嗪12.5mg(常州四药制药厂有限公司)；(4)武都力(复方盐酸阿米洛利片)，每片含阿米洛利2.5 mg、氢氯噻嗪25 mg(江苏天禾迪赛诺制药有限公司)；(5)复方缬沙坦胶囊(研制中)；(6)复方替米沙坦/氨氯地平片(研制中)[9-12]。

在10年前，英国开发了一种含6种药物(3种降压药联合他汀、阿司匹林、叶酸)放在一个药片内防治高血压、动脉粥样硬化、冠心病的多药片剂(polypill)[13]。在5年前，美国也开发了含有3种降压药的单片复方降压制剂[1]。纵观目前市场上的复方制剂，虽然起步较晚，但因治疗药物选择面广，对复方降压制剂的研究愈来愈热，目前的药物研究已经着重剂型的改进和制剂的更新。复方制剂的组成已经有了新概念，不再是单纯几种降压药的搭配，而是考虑到整个心血管疾病进程进行的综合治疗及个体化治疗。在欧美发达国家，复方制剂已成为高血压药物治疗的新趋势。

根据2009年美国药物研究与生产商协会(PhRMA)[18]的报道和对PhRMA研发的“新药数据库(new medicines database)”统计，研发中的降压药物中，有9种复方制剂，分为6类，即同类复方制剂(地高辛免疫抗原片段复方制剂和激素复方制剂各1种)、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)(1种)、利尿剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)复方制剂(1种)、肾素抑制剂/钙通道阻滞剂(1种)，β受体阻滞剂/ACEI复方制剂(1种)，中心内肽酶抑制剂与ARB复方制剂1种和3种降压药复方制剂(肾素抑制剂/钙通道阻滞剂、利尿剂与血管紧张素受体抑制剂、钙通道阻滞剂/利尿剂各1种)。

英国研制出一种新的复方制剂，包括3种降压药、1种降脂药、叶酸和阿司匹林[17]。由于高血压具有多因素发病、多危险因素并存的特点，小剂量多种药物联合既可以增加协同作用和疗效、改善预后，又可以增加依从性和减少不良反应。可以预见，今后无论国外和国内，单片复方降压制剂的品种及多药片的开发还会有继续增多的趋势。医生绝不应停留在仅仅抄袭、复制保护期满的国外制剂的状态，而应尽力开发具有由中国自主研发的、拥有中国发明专利的新一代单片复方降压制剂，以满足无比巨大的市场需求。大家呼吁，政府采取积极有效的措施，鼓励并资助新型复方降压制剂的研制、开发和创新。取消当前对于批准新型复方降压制剂所存在的不必要和不合理的限制，简化或下放审批权限。建议在适当放宽批准二类新药上市的同时，适当限制外国药物的大量进口，以免冲击民族医药工业。开发国产降压新药，不仅旨在最大限度地降低高血压致残率和致死率，造福数以亿万计的高血压患者，而且也是保护中国民族医药工业的独立自主，挽救目前某些岌岌可危的民族医药工业的一项重大措施。

2 高血压联合治疗和单片复方降压制剂的理论和实践

高血压的发病机制迄今尚未完全阐明，但学术界公认，高血压是由神经、体液等多种因素参与引起发病的疾病。为此，仅仅采用一种降压药物只能针对一个因素进行治疗，有效率在50%左右，而达标率低于30%。目前在影响血压的各个方面都已经开发了安全、有效的降压药物，包括噻嗪类利尿剂、钙通道拮抗剂、β受体阻滞剂、ACEI与ARB等5大类被指南推荐使用的降压药物[1-7]。联合使用这些药物特别是使用单片复方制剂可实现以下目标：降压作用更强，器官保护作用更佳，预防心脑血管并发症效果更好，不良反应更少、更轻微。

1998年欧洲大型临床试验——高血压最佳治疗(HOT)研究结果表明，70%以上的高血压患者在初始治疗时就需要联合2种或2种以上药物方能使降压有效达标[9]。以后又被多个大型临床试验证实。从此奠定了联合治疗高血压的循证基础[14-18]。

随后，众多大型临床试验证明，降压达标越早，患者受益越大[12-18]。包括死亡率、致残率降低较多。从此使延续了多年对于高血压，尤其对于轻、中度高血压应首选非药物治疗的观点彻底得到了扭转，进一步奠定了包括轻中度在内的高血压不仅需要联合治疗，而且还需要尽早开始积极强化治疗的理念和原则。

大量临床试验证明，联合治疗的优点在于针对多因素发病机制的优势，除“1+1”的相加作用以外，还具有“1+1”大于2的协同作用，从而可更大程度地提高疗效[12-18]。例如，氯沙坦加用双氢克尿噻后，其降压作用出现相加反应。噻嗪类利尿药在降低钠离子和血容量的同时，又反射性地引起交感兴奋和轻度激活肾素-血管紧张素系统(RAS)；而肾素-血管紧张素系统抑制剂(RASI)在抑制RAS降压的同时，还具有轻度抑制交感作用。噻嗪类利尿药具有对抗长期应用RASI时所产生的血压反调节(代偿)作用，并激活RAS，故二者作用机制互补，具有协同降压作用。

联合治疗还能起到2种药物互相抵消缺点、减少不良反应的优点[12-18]。例如，ARB(沙坦类)或 ACEI(普利类)与利尿剂联合时，沙坦类或普利类的滞钾作用可以被利尿剂的排钾作用抵消。又如，β受体阻滞剂与利尿剂或钙拮抗剂联合时，利尿剂或钙拮抗剂激活交感神经的作用可以被β受体阻滞剂抵消。再如，沙坦类、普利类或利尿剂与钙拮抗剂联合可减轻钙拮抗剂引起的外周水肿。噻唑嗪类α受体阻滞剂的增强性功能作用可抵消洛尔类β受体阻滞剂等其他降压药物可能存在的降低性欲的不良反应等。

单片复方制剂被所有专家否定的观点已经成为历史，单片固定复方降压制剂并不违背个体化治疗的原则，而是个体化治疗原则的一种延伸。将来复方制剂的种类，在符合个体化治疗原则的前提下可以增加到足，以提供不同人群的多种固定复方降压制剂的选择。单片复方降压制剂的应用业已受到国内外专家和高血压防治指南的共同认可。事实上，我国半个世纪前上市的数十种复方降压制剂，疗效确切、使用方便、价廉物美、经久不衰的事实，足以证明单片复方降压制剂的魅力。

一项针对17个国家1 259名全科医师进行的全球性调查研究结果显示，阻碍血压达标的原因主要包括：(1)依从性差(72%)；(2)单药疗效不佳(41%)；(3)剂量调整繁琐(24%)；(4)无法耐受加量不良反应(34%)；(5)未及时调整联合治疗(26%)[10]。而单纯复方制剂的优点有：(1)改善依从性，减少治疗费用；(2)合理联合，更强效降压；(3)减少不良反应，提高安全性；(4)早期联合，获指南推荐。

最近有研究采用最小成本分析法比较了缬沙坦/氨氯地平单片复方制剂和缬沙坦与氨氯地平自由联合用药治疗高血压的药物经济学特性，结果显示，缬沙坦/氨氯地平单片复方制剂的成本低于自由联合治疗[4-5]。

3 结 语

单片复方降压制剂治疗高血压的优点可以归纳为：(1)有助于同时干预多种高血压发病的机制。(2)协同作用可以增加疗效。(3)具有尽快达标优点。(4)可以防止单药治疗降低血压时可能触发的代偿性不良反应。(5)联合用药减少了药物的各自剂量，减少了药物的不良反应，增加了用药的安全性。(6)提高了效益费用比，可以降低费用。(7)有利于加强靶器官的保护。(8)可以使药物之间各自的不良反应互相抵消或减少[15-18]。(9)极大地方便患者，增加患者用药的依从性。(10)单片固定复方降压制剂是个体化治疗原则的一种行之有效的极其重要的延伸。

综上所述，单片复方降压制剂是当前和今后高血压治疗的第一选择，是高血压治疗不可阻挡的一种新趋势，已成为当前国内外学者、欧美各国高血压指南的共识。

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