炎症指标和心肌标志物对脓毒症心功能障碍的诊断及预后评估

黄 静综述，王兴勇审校

（重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014）

炎症指标和心肌标志物对脓毒症心功能障碍的诊断及预后评估

黄 静综述，王兴勇审校

（重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014）

脓毒症； C反应蛋白质； 心功能障碍； 炎症指标； 心肌标志物

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS）。脓毒症引起的多器官功能障碍是导致危重症患者死亡的重要原因。儿童脓毒症常因临床表现不典型、病情凶险、进展迅速及医生诊治经验不足，导致较高的病死率。有研究表明，50%以上的脓毒症患者早期即可出现心功能障碍，并可能导致病情的快速进展及预后不良[1]。炎性反应在脓毒症的发生发展过程中贯穿始终，脓毒症诱导的心功能障碍与炎性反应之间的关系值得研究。本文将简要综述脓毒症炎症标志物与心肌标志物的变化情况，进一步探讨二者的相关性及对于脓毒症心功能障碍的诊断和预后评估的临床意义。

1 脓毒症的炎症指标

脓毒症的病理生理过程涉及机体的免疫系统、促炎/抗炎系统、凝血/纤溶系统及神经内分泌系统等多个方面[2]，炎性反应作为脓毒症的一个始动因素，也是导致病情发展恶化的重要促动因素。“2012版严重脓毒症与脓毒性休克诊治国际指南（指南）”中提到脓毒症的炎症参数主要包括白细胞（WBC）计数、C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）[3]。

1.1 WBC计数 WBC及其分类计数是临床最常用的炎症指标，在判断感染性疾病方面具有重要作用，但易受治疗、年龄、生理、应激、机体免疫状况、基础疾病等多方面的影响。WBC正常值范围宽，部分WBC较低的患儿感染后其仍可处于正常范围，甚至在某些严重感染时WBC不升高反而降低，故“指南”中表示WBC在诊断脓毒症时包括大于12 000 μL-1、小于4 000 μL-1或正常范围内杆状核超过10%3种标准[3]。WBC作为炎症指标，对脓毒症的诊断和预后判定作用也十分有限，临床上常需结合患儿的症状体征及其他炎症标志物进一步判断。

1.2 CRP 脓毒症早期阶段主要表现为SIRS，炎症细胞因子[如白介素-6（IL-6）、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）等]在体内过度产生，CRP则在这些细胞因子诱导下以瀑布级联方式或网络方式迅速大量合成，在外周血中易被检测到。CRP一般在感染4～6 h迅速升高，其后每8小时倍增，36～50 h达到高峰，而在感染控制后迅速下降[4]。CRP是一种非特异性炎症指标，但其对脓毒症的诊断价值存有争议。有学者认为，CRP可以反映体内炎症的活动程度，当其联合血浆内毒素测定时有助于进一步鉴别革兰阳性菌（G+）和革兰阴性菌（G-）感染，对脓毒症病情的严重程度及预后亦能有效评估[4-5]。但另有文章报道，CRP易受创伤、手术、急慢性炎症和病毒感染等因素影响，通常在发病较长时间后才升高，诊断脓毒症的敏感性和特异性不足[6]。但随着超敏-C反应蛋白（hs-CRP）的出现，一定程度上弥补了CRP敏感性低的不足，hs-CRP目前已成为较公认的心血管炎症病变标志物，为与心肌标志物联合诊断心功能障碍提供了一定的科学依据。

1.3 PCT PCT在健康人血清中含量极低，当机体受到细菌感染发生全身性炎症反应后，在细菌毒素和炎症细胞因子等刺激下，2～4 h即可升高，24 h达到高峰。PCT在体内半衰期长、稳定性好，一般在感染控制后72 h开始下降。有研究表明，PCT与真菌血流感染也有良好的相关性，可作为评估预后的预测指标[7-8]。对局部感染、病毒感染，PCT则升高不明显，且不易受肿瘤、慢性炎症或自身免疫性疾病等非感染性炎症状态的影响。Meynaar等[9]通过比较研究发现，PCT较CRP、IL-6及脂多糖结合蛋白更能鉴别脓毒症和非感染性SIRS，严重细菌感染时，血清PCT浓度升高明显，与感染严重程度有相关性。Sakran等[10]的研究得到了类似的结论，并发现当PCT浓度超过某个截点值（5 μg/L）时，病死率显著增加，表明PCT浓度与脓毒症的预后也密切相关。相较于WBC计数和CRP，PCT作为脓毒症的炎症指标具有更好的特异性和敏感性。但在脓毒症诊治过程中，联合多种炎症指标动态观察相比单项指标能更好地监测病情，还可据此指导治疗，以改善预后、降低病死率。

2 心功能障碍的生化指标

脓毒症诱导的心功能障碍主要表现为心肌损伤和心功能不全。心功能障碍初期，心肌细胞常出现亚、微结构的改变，并由于心肌细胞膜通透性增加，一些细胞成分或裂解产物释放到血液中而被检测到，成为心肌损伤的重要早期诊断指标。

2.1 肌钙蛋白（cTn） cTn由cTnC、cTnI、cTnT 3个亚基组成，是调节横纹肌收缩的重要蛋白，其中cTnI和cT-nT对微小的心肌损伤较敏感，并有较高的心脏特异性，在心肌损伤后5～8 h升高，12～24 h达顶峰，维持在较高水平达1～2周，可作为回顾性检测的重要指标，目前已成为诊断心肌损伤的“金标准”[11]。但由于其窗口期长，对于诊断新近发生的心肌再损伤受到限制，而且心肌损伤发生6 h内其敏感度较低，不利于早期诊断。杨博等[12]通过比较研究发现，cTnI与脓毒症患者死亡的相关度优于cTnT。张东等[13]也发现，心肌受损程度与cTnI浓度呈正比，高水平cTnI预示更重的病情和更高的病死率，与患者预后密切相关。

2.2 肌酸激酶同工酶（CK-MB） CK-MB主要存在于心肌细胞质中，还有少量存在于骨骼肌细胞质中。心肌细胞损伤后CK-MB释放入血，4～6 h升高，16～24 h达高峰，2～3 d后恢复正常，临床上常作为诊断心肌损伤的指标之一，但其对心肌微小损伤不敏感，而且部分脓毒症患儿存在手术创伤等因素导致的心脏外肌肉组织损伤时，也可引起CK-MB升高[14]。综合比较CK-MB与cTn，前者诊断心肌损伤的敏感性和特异性均不如后者，随着cTn的广泛应用正被逐步取代。

2.3 肌红蛋白（Myo） Myo一般在心肌损伤发生1～4 h内即可升高，6～7 h达峰值，24 h恢复正常，对心肌损伤具有高度敏感性。但Myo在骨骼肌中含量明显高于心肌含量，当发生严重创伤、骨骼肌病变时，Myo可明显升高，另外，在严重休克、肾功能不全、急性感染时Myo也可升高，特异性较差，故Myo诊断心肌损伤时常需联合其他心肌标志物，现常用于除外诊断的指标。

2.4 心肌型脂肪酸结合蛋白（h-FABP） h-FABP是近年来发现的一种小分子的新型心肌标志物，主要表达在心肌、骨骼肌等对脂肪酸需求高的组织，参与细胞内长链脂肪酸的转运及氧化供能。心肌缺血损伤时通过脂肪酸供能增加，心肌内h-FABP明显增高，并随着心肌细胞膜通透性改变，小分子h-FABP释放入血，0～3 h即可升高，12～24 h后恢复正常。心肌细胞中h-FABP含量明显低于骨骼肌含量，相比Myo更具特异性，必要时可通过Myo/h-FABP比值区分心肌或骨骼肌损伤[15]。Umut等[16]比较h-FABP、cTnI和CK-MB在心肌损伤后的变化情况，三者均明显升高，但在伤后4 h发现h-FABP与另二者比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。可见，在心肌损伤早期，h-FABP的敏感性和特异性相比传统的心肌标志物（cTn、CK-MB、Myo等）具有明显的综合优势，在早期评定心肌损伤的程度及面积、监测心肌梗死复发、评价心肌再灌注等方面也有重要临床价值[17-18]。

2.5 B型尿钠肽（BNP）及氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP） BNP及非活性前体片段NT-proBNP是在心室容积膨胀或压力/容量负荷过大的情况下产生的心室壁应力刺激心室肌合成的一种多肽类神经内分泌激素[19]，二者具有良好的相关性。脓毒症并发心功能障碍时，心脏舒缩功能的改变刺激BNP、NT-proBNP的大量产生[20]。Post等[21]发现脓毒症患左室射血分数（LVEF）降低时BNP水平显著升高，并随着病情好转后LVEF的升高，血清BNP同步降低。李楠等[22]通过动态观察脓毒症患者血清NT-proBNP水平，同样发现其与脓毒症病情严重程度相关，并发现入院3 d的NT-proBNP水平对预测脓毒症28 d病死率有较高的准确性，有助于脓毒症心功能障碍的预后评估。相比BNP，NT-proBNP具有半衰期长、稳定性好、血浆浓度高、易于检测的优势，在预测心功能及预后方面更具优越性[23]。BNP和NT-proBNP主要通过肾脏清除，合并肾脏疾病时可造成血清BNP和NT-proBNP水平增高，因此，在脓毒症合并肾功能不全时，需动态监测并综合评估。

2.6 其他 缺血修饰清蛋白（IMA）是由人血清蛋白流经缺血组织时N末端结构改变而形成的，在心肌缺血损伤数分钟即可出现，可作为早期诊断心肌缺血损伤的标志物。但当外周血管、骨骼肌等组织缺血时，IMA也可升高，特异性不及cTn和h-FABP[24]。和肽素是近年来发现的一种反映急性心肌缺血和心力衰竭的心肌标志物，敏感性优于cTn[25]，对心肌梗死后发生心力衰竭的预警意义优于目前临床公认的BNP[26]。循环miRNA作为新型心血管系统标志物，具有较强稳定性，可用于诊断及预后评价。Fukushima等[27]则发现，miR-126与年龄（r2= 0.52，P=0.000 6）、BNP（r2=0.25，P=0.000 3）、纽约心功能分级呈负相关，提示miRNA作为评价心功能障碍指标的可行性。

3 脓毒症并发心功能障碍的临床研究

脓毒症时感染的机体以“瀑布式样”反应释放大量炎症介质，造成机体促炎与抗炎失衡，使机体处于炎性反应过激的异常状态。目前脓毒症诱导的心功能障碍的机制尚不明确，可能与脓毒症时机体过度炎性反应、心肌线粒体及内质网功能障碍、Ca2+超载、一氧化氮（NO）释放、氧自由基破坏、肾素-血管紧张素系统改变、自主神经功能失调等有关[28-29]。在这些机制中，炎性反应无疑起着非常重要的作用，心脏作为循环系统的核心，当发生功能障碍时也可加速脓毒症的进程，使病情恶化。临床上一些关于脓毒症时炎症指标与心肌标志物的相关性研究报道，揭示了炎性反应严重程度与脓毒症心功能障碍的关系。如彭正良等[30]对137例脓毒症患者进行了临床研究，发现脓毒症组、严重脓毒症组和脓毒性休克组三组患者的病死率及血清PCT、cTnI水平依次增高，且血清PCT与cTnI之间呈正相关（r=0.934，P＜0.05），表明脓毒症患者心肌损伤程度与感染严重程度密切相关，PCT不仅可以用于脓毒症的诊断，还可以用于预测其心脏损伤严重程度，并对脓毒症的预后评估也有一定的指导意义。Shor等[31]研究也发现，反映心脏功能的BNP与CRP及各种炎症介质呈正相关。还有研究表明，左心室功能正常的脓毒症患者中BNP水平也明显升高，提示脓毒症中BNP的升高一方面受心脏功能改变的影响，另一方面还与系统性炎性反应有关[32]。血清NT-proBNP水平也与血清PCT、CRP这些反映脓毒症病情严重程度的指标呈正相关[33]，这与Potocki等[34]的研究结果一致，进一步说明脓毒症炎症指标的变化对心功能障碍的诊断、严重程度判断和预后评估有重要作用。而应用血必净等降低炎症因子水平的治疗措施在一定程度上抑制炎性反应从而改善心功能障碍[35]，反过来也验证了炎性反应严重程度对脓毒症心功能障碍的影响。故炎症指标与心肌标志物联合检测可对脓毒症心功能障碍早期预警，及早采取干预措施逆转心功能障碍，从而改善脓毒症预后。

综上所述，关于脓毒症的3项炎症参数，即WBC计数、PCT及CRP中，WBC计数敏感性及特异性最差，仅作为辅助参考指标，PCT、CRP作为反映炎性反应的重要监测指标，对脓毒症的诊断和预后评估有一定价值，但仍缺乏敏感性和特异性，二者比较，PCT优于CRP。目前临床心功能障碍的早期诊断主要依赖于cTn、CK-MB和BNP等检测及超声、心电图等辅助手段，而新型的心肌标志物，如h-FABP、NT-proBNP等因其敏感性、特异性、稳定性等方面的优势也逐渐应用于临床。目前，关于脓毒症时炎症指标与反映心功能障碍的生化指标之间相关性的研究报道尚不多见，可能由于目前脓毒症及心功能障碍的诊断均缺乏特异性和敏感性较高的单一指标有关。所以寻找新型的脓毒症炎性标志物和心肌标志物，探索二者之间的相关性，以期通过血清炎症指标及心肌标志物水平变化寻找一个临界点协助脓毒症心功能障碍的早期诊断和预后评估或许是未来的一个研究方向。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.10.016

：A

：1009-5519（2015）10-1483-04

2014-12-21）

黄静（1989-），女，浙江永康人，硕士研究生，主要从事重症医学方面的研究；E-mail：hj890709@163.com。

王兴勇（E-mail：137183528@qq.com）。