阻塞性睡眠呼吸暂停综合征合并高血压的机制及其治疗进展

王子豪 综述 殷跃辉 审校

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 400010)

高血压是心血管系统的常见疾病之一，也是冠心病、心力衰竭、慢性肾功能衰竭、脑梗死等心脑肾疾病的主要危险因素之一。近几十年，原发性高血压的诊断、治疗及公众知晓率方面有了较大进展，但原发性高血压对人类健康的危害仍居高不下。全球健康调查显示血压控制不良仍是人类死亡的首要原因之一，每年约有700 万人因血压控制不良而死于高血压相关疾病［1］。而睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea syndrome，SAS)常与高血压合并存在，同时也是继发性高血压的常见原因。临床上SAS 患者中绝大多数属于阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)。OSAS 是独立于年龄、肥胖、吸烟之外的高血压危险因素之一，50%～92%的OSAS 患者合并有高血压，而30%～50%的高血压患者同时伴有OSAS［2-3］。因此，预防和治疗OSAS 对于高血压的防治具有重要意义。

1 OSAS 引起血压升高的机制

OSAS 引起血压升高的机制尚未完全明确，目前认可的相关机制包括:交感神经系统活性增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)被激活、血管内皮功能紊乱、氧化应激等。上述机制相互影响、相互促进，共同引起血压升高及其他心血管并发症。

1.1 交感神经系统活性增加

交感神经系统活性增加被认为是引起血压水平升高的一个重要病理生理机制。目前认为，肥胖、上气道解剖异常、长期大量吸烟、长期大量饮酒等因素可使患者在睡眠过程中发生上呼吸道阻塞，进而导致患者频繁出现睡眠呼吸暂停、窒息-低通气事件和觉醒，使患者在睡眠过程中出现动脉血氧分压降低以及高碳酸血症。二者分别刺激外周的颈动脉体化学感受器和位于脑干的中枢化学感受器，引起分布于心脏和外周血管的交感神经活性升高。其中，心脏交感神经活性增加导致心率加快、心排血量增加，进而引起收缩压升高;外周血管交感神经系统活性增加则可能使小动脉平滑肌收缩、增生、肥大，进而引起血管重构，最终导致外周阻力增加而使舒张压升高。

其次，OSAS患者交感神经活性增加的情况不仅发生在睡眠过程中，也可发生在觉醒时刻。频繁发作间断性缺氧的人群，其白天的交感神经活性会升高，血压的昼夜“杓型”变化节律也会消失。OSAS 患者在睡眠过程中发生呼吸暂停时，交感神经活性反射性骤然升高，引起外周血管收缩。一旦呼吸暂停中止、呼吸恢复，则会使静脉回心血量和心排血量增加，而增加的心排血量则进入尚处于高度收缩状态下的外周血管。因此呼吸暂停末期的血压会显著增加，并且使全天血压变化呈现“非杓型”趋势。

全身性的交感神经活性增加也可通过分布于肾脏的肾上腺素能受体促进肾素的分泌，激活RAAS 促进肾小管对水、钠的重吸收作用，从而增加机体的有效血容量，促进肾血管的收缩，最终间接引起血压的升高。

总之，OSAS 患者在睡眠中出现间断缺氧，使机体出现低氧血症及高碳酸血症，通过外周与中枢的化学感受器兴奋位于心脏及外周血管的交感神经，使其活性增加。而交感神经活性的增加亦使心排血量增加，外周血管收缩加剧，肾素分泌增加并激活RAAS，最终导致血压升高。另外，交感神经活性骤然升高也会使患者的血压变化呈现“非杓型”趋势。

1.2 RAAS 被激活，血浆醛固酮水平升高

RAAS 被激活是目前公认的引起血压升高的机制之一。临床研究显示:间歇性低氧血症通过使血浆肾素和血浆醛固酮水平同时升高而使RAAS 被激活［4］。升高的醛固酮可加重机体水、钠潴留，从而使OSAS 患者的血压升高，并对降压药物产生耐受。亦有研究表明，醛固酮过量可能会使上气道组织的水肿加重，从而导致气道阻塞和OSAS 的进一步恶化。Avrahami 等使用动态计算机断层扫描(CT)对47 例OSAS 患者的上气道横截面积进行测量后发现，严重OSAS 患者其呼吸时的悬雍垂平面的气道较对照组明显狭窄，并且这些患者的颈部周长也比对照组大［5］。Yucel 等［5］的研究也证实了OSAS 患者CT 图像显示的上气道横截面面积与OSAS 严重程度呈反比。这也从侧面反映了OSAS与醛固酮过量之间的关系。另外，有研究也显示:血浆醛固酮水平升高可加重OSAS［6］，二者相互促进，共同导致OSAS 患者的血压升高，并且可能会使高血压进一步进展为顽固性高血压。

1.3 内皮功能紊乱

间歇性的低氧血症、相关神经体液的改变以及血压的波动均可能使内皮功能受损。内皮功能紊乱可使内源性一氧化氮(NO)生成受抑制，血管舒张减少和血管收缩增强，最终导致血压升高。一项评估前臂血流对不同刺激(即输注乙酰胆碱、硝普钠或硝酸甘油)的反应的研究显示:相比健康对照组，OSAS 患者阻力血管的内皮依赖性舒张功能受损［7］。阻力血管的内皮功能受损后，其舒张功能随之下降，导致血管收缩、血压升高。Butt 等［8］的研究数据表明:OSAS 可显著影响大血管和微血管的内皮功能。他们通过对OSAS 患者与健康人比较发现前者出现了心肌灌流减少、肱动脉血流变缓以及皮肤微血管灌注减少等现象。因此，以内皮源性的舒张和收缩因子失衡为特点的内皮功能紊乱，是启动并维持高血压的一个关键机制。

1.4 氧化应激

氧化应激被认为是内源性NO 生物活性受损的主要原因，并且会导致内皮功能紊乱和血压升高。OSAS患者呼吸暂停时反复发作的低氧血症会降低内源性NO 舒张血管的作用，并且加剧氧化应激。研究表明，与健康对照组相比，OSAS 患者其血管内皮的NO 合酶和磷酸化的NO 合酶(调节基础NO 产生和作用的蛋白质)的表达降低，而硝基酪氨酸(一种氧化应激的标志)的水平升高［9］。Christou 等［10］对26 例疑似OSAS的患者进行多导睡眠监测，并测定其血浆活性氧代谢产物后发现:其中被多导睡眠监测确诊的OSAS 患者的活性氧自由基水平明显升高，并且与呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)呈线性关系。因此，OSAS 与氧化应激可相互促进，降低内源性NO 活性，最终导致血压升高。

1.5 其他机制

内皮素-1 是由血管内皮细胞产生的一种有效的具有血管收缩功能的血管活性肽。OSAS 患者血浆内皮素-1 的浓度升高，进而使血管过度收缩、血压升高。动物实验已证实:暴露在间断缺氧条件下的大鼠与正常氧合的大鼠相比，其血浆内皮素-1 和血压水平更高［11］。Gjorup 等［12］的研究也表明:与健康对照组相比，OSAS患者夜间的血浆内皮素-1 水平较高，且OSAS患者的血浆内皮素-1 水平与AHI 呈正相关。另外，有人提出血管紧张素转换酶基因的插入/删除多态性和OSAS 的相互作用也是高血压发展的一个可能的机制［13］。

2 OSAS 合并高血压的治疗

2.1 改变生活习惯

随机对照试验表明，对OSAS 进行治疗可降低全身血压［14］。而改善生活习惯是所有OSAS 患者，特别是合并高血压的OSAS 患者治疗的基础。一些轻度(AHI:5～15 次/h)OSAS 患者只需改善生活习惯即可明显改善OSAS 症状。改善生活习惯包括:控制体质量、减少酒精摄入、运动以及改变睡眠时的体位等。

2.1.1 控制体质量

目前尚无关于控制体质量对OSAS 的影响的大规模对照研究。因此，减轻体质量能在多大程度上改善OSAS 的症状并降低其血压仍在争议中。有研究显示:减轻体质量可有效降低OSAS 的严重程度，改善OSAS 症状并降低血压［15］。控制体质量同样可降低肥胖患者的醛固酮水平。血浆醛固酮水平降低也可从另一方面间接证明控制体质量对降低血压有帮助。

2.1.2 减少酒精摄入

酒精既可降低上气道肌张力，使上气道肌肉松弛，加重气道狭窄的程度;又可抑制觉醒反射，使患者在发生睡眠呼吸暂停时，不能及时通过低氧-觉醒反射终止呼吸暂停，而使机体处在持续的低氧血症、高碳酸血症情况下。因此酒精可使睡眠时发生呼吸暂停的频率和严重程度增加，并且延长呼吸暂停的持续时间，最终引起血压升高。有研究表明:不论血压正常的人群还是高血压人群，中～重度饮酒均可使血压升高［16］。因此，减少酒精摄入既有助于降低OSAS 严重程度又有助于降低血压。

2.1.3 运动

目前认为运动对OSAS 的治疗有益，近期的流行病学资料表明，除减肥以外，运动对OSAS 患者还有其他益处，但其改善机制目前尚不清楚［17］。在一个小样本研究中，正在接受持续正压通气(CPAP)治疗的OSAS患者进行了6 个月的系统性运动后，Giebelhaus等［18］对他们的OSAS 严重程度的变化进行了评估，评估结果证实:与治疗前相比，这些患者在不进行CPAP治疗的情况下，其AHI 有所降低。威斯康辛(Wisconsin)睡眠队列研究表明:缺乏运动可加重睡眠呼吸障碍的严重程度［19］，这也间接说明运动对OSAS 的治疗有帮助。也有研究表明，规律的有氧运动与高血压患者的血压下降有关［16］。

2.1.4 其他因素

除上述因素外，睡眠时的体位、是否服用镇静催眠药物等因素也需要重视。因为OSAS 患者多合并上气道狭窄，若以仰卧位入睡，其上气道可进一步狭窄，从而引起OSAS。对于轻微的OSAS 患者，如果多导睡眠图检查证实了仰卧位时会出现阻塞性睡眠呼吸暂停事件，则需告知患者尽量以侧卧位而不是仰卧位入睡。

另外，使用三环类抗抑郁药或含有血清素的药物可能会使上气道结构发生改变。

2.2 CPAP 对合并高血压的OSAS 患者的治疗

CPAP 为呼吸机的一种辅助通气模式，与一般的无创正压通气的不同之处在于，后者的主要机制是在吸气过程中增加正压以膨胀肺泡和改善呼吸衰竭，而CPAP 则在整个呼吸过程中，均使面罩内始终保持正压。当患者因气道阻塞而发生呼吸暂停时，持续的气道正压可以打开闭合的上气道，保持气道通畅。研究表明，通过CPAP 治疗阻塞性呼吸暂停可降低睡眠时的血压和交感神经兴奋性。

Barbe 等［20］的报告说明:长期的CPAP 治疗可显著改善OSAS 患者的血压水平。一项有86 例患者参与的临床研究显示:中～重度OSAS 患者中，3 个月的CPAP 治疗可降低血压，其中收缩压下降3.9 mm Hg(1 mm Hg =0.133 3 kPa)(95% CI 1.4～6.4，P =0.001)、舒张压下降2.5 mm Hg(95%CI 0.9～4.1，P ＜0.001)［21］。Bazzano 等［22］的荟萃分析纳入了16个发表于1980～2006年的随机临床试验，共计818 个样本。该荟萃分析比较了CPAP 治疗组和对照组，其中CPAP 组的患者至少接受了2 周的CPAP 治疗。分析结果显示:与对照组相比，CPAP 治疗组收缩压的平均净改变值为－2.46 mm Hg，舒张压的平均净改变值为－1.83 mm Hg，平均动脉压的平均净改变值为2.22 mm Hg。其他相关荟萃分析也显示:经过CPAP治疗，OSAS 患者的24 h 收缩压、舒张压和平均动脉压均有不同程度的降低［23-26］。

2.3 口咽矫治器

口咽矫形器通过改善咽后壁和舌根的位置，以扩大上气道或者减少上气道的塌陷。对于轻～中度患者，如果不耐受CPAP 治疗的话，可考虑使用口咽矫形器，一项荟萃分析表明约50%的患者可减少嗜睡和呼吸暂停事件的发生。但是，因该类装置的多样性、患者数量的庞大以及治疗标准的不统一使得比较这些装置的研究很难进行。目前仅有部分证据表明口咽矫治器在治疗OSAS 的同时可改善血压［27］。口咽矫治器的使用条件较苛刻，如无牙齿的患者或牙齿松动的患者不适合使用此类装置;对于重度OSAS(AHI ＞30 次/h)患者、白天明显嗜睡的患者以及夜间低氧明显的患者不能作为一线治疗推荐。因此其使用范围比较局限。

2.4 外科手术

外科手术适用于使用口咽矫形器以及CPAP 治疗失败的人群，或者存在这些治疗的禁忌证，比如幽闭恐惧症或者牙齿异常。外科手术包括扁桃体切除术、激光腭成形术、悬雍垂腭咽成形术、舌根射频消融术或者舌骨扩大成形术。其中，腭面部手术对上颌骨病变效果较好。但目前还无明确的研究证实外科手术是否可改善患者的血压水平。

2.5 合并OSAS 的高血压患者降压药物治疗

合并OSAS 的高血压患者降压药物的选择对其治疗至关重要。不同类型的降压药对OSAS 的影响是不同的。在一项研究不同药物对OSAS 的影响的对照研究中，Kraiczi 等［28］对比了阿替洛尔、氨氯地平、依那普利、氢氯噻嗪和氯沙坦对OSAS 患者血压的影响之后发现:氢氯噻嗪是有效的，但阿替洛尔与其他几种药物相比具有更显著的降压效果，且阿替洛尔使夜间血压下降最显著。但目前并无明显的降压药物被反复证实对OSAS 患者具有显著的降压作用，因此还需进一步的临床研究以确定首选的能良好控制高风险患者的血压的药物［29］。

3 小结

OSAS 与高血压密切相关。CPAP 是治疗OSAS 患者(尤其是合并有高血压的OSAS 患者)的首选方法。但CPAP 对合并有OSAS 的高血压患者的降压效果仍有待进一步研究。对于合并有OSAS 的高血压患者，在使用CPAP 改善通气的同时，还应使用降压药物治疗。目前，一种或多种降压药物同时使用时，不同类别药物的组合对OSAS 患者血压的影响仍缺乏研究。因此，关于不同组合的二联或三联降压药治疗方案对合并OSAS的高血压患者的降压效果的研究非常有必要。

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