原发性胆汁性肝硬化的心血管表现

汪汉 综述

(成都市第三人民医院心血管疾病研究所，四川 成都 610031)

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种病因未明的慢性进行性胆汁淤积肝脏疾病，属自身免疫性肝病范畴，好发于年龄超过50 岁的中老年女性，可由于肝内小叶间胆管肉芽肿导致小胆管破坏减少、胆汁淤积，最终出现肝脏纤维化、肝硬化甚至肝功能衰竭。高胆固醇血症是PBC 一个常见的心血管表现，患者常伴随高氧化应激及血管内皮功能失衡［1］，但有趣的是，PBC 患者的心血管风险并未因此而增加［2］。原因何在?是否是PBC 患者其他的保护因素中和了高胆固醇血症的作用?现试图揭露PBC 与心血管疾病的关系。

1 流行病学

PBC 多见于中年女性，男女比例约为1∶8，有学者称其发病为“极地赤道梯度”。从20 世纪80年代起，PBC 的患病率及发病率一直上升，据报道［3］，其患病率为6.7～940/百万，年发病率为0.7～49/百万。PBC 发病高的主要原因可能是由于越来越多的暴露因素或随着老龄化风险人群越来越多，也可能是由于诊断水平的提高及社会医疗在进步，存活的老年人群越来越多。

PBC 是一个相对少见的疾病，根据相关研究数据，其心脑血管疾病的患病率、发生率乃至病死率并不高于同时期同地区的一般人群。心血管疾病相关危险因素，如糖尿病、代谢综合征等也与一般人群大致相当［4］。当然，PBC 患者的血脂异常发生率很高，据不完全统计，80% 的PBC 患者存在高胆固醇血症［5］。

2 病因及发病机制

PBC 的确切病因尚不明确，但研究发现细胞/体液免疫均在其中有重要作用。抗原特异性T 细胞与自身抗原、病原体发生交叉反应使T 细胞打破自身耐受，激活的CD4+和CD8+T 淋巴细胞持续损伤胆小管，肝细胞和胆管上皮细胞人类白细胞抗原(HLA)Ⅱ类分子表达上调，使其对激活的T 淋巴细胞敏感性增强，加重了免疫介导的细胞损伤。此外，超过90%的PBC 患者出现抗线粒体抗体阳性，这也提示体液因素在PBC 发病中的作用［1］。

血脂紊乱是PBC 的一个重要特点，但截止目前，其机制如何尚不得而知，可能与以下几个因素相关［4，6-14］。

脂蛋白的功能片段:Romics 等发现与正常对照人群相比，尽管低密度脂蛋白(LDL)明显升高，脂蛋白a并未增加，而且，在PBC 的早期阶段，高水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇2 片段也被发现。

载脂蛋白:PBC 患者血清较高水平的载脂蛋白A1可能与PBC 心血管疾病风险较低相关。

脂蛋白X:在各种胆汁淤积性疾病中，脂蛋白X明显升高。脂蛋白X 是Seidel 于1969年发现的不包含载脂蛋白B 的球体蛋白。与LDL 增加心血管事件风险不同，脂蛋白X 有抗动脉粥样硬化及减少冠心病发病风险的作用。此外，大量的脂蛋白X 的存在可能干扰LDL、脂蛋白a 以及HDL 的测量结果，依据不同的测量方法，LDL 及脂蛋白a 的测量结果可能假性增高，而HDL 的测量结果偏高或偏低。这提示人们PBC患者中测量出的所谓“致动脉粥样硬化血脂”可能并不一定正确。

胆红素:高胆红素血症与冠心病发病负相关，胆红素水平越高，发生冠心病的风险就越小，研究发现胆红素是一个独立的冠心病保护因素。而PBC 患者存在较高水平的胆红素，特别是直接胆红素水平明显升高。根据部分研究，胆红素保护个体较少罹患冠心病的机制为:胆红素本身存在抗氧化作用，可以防止LDL 胆固醇的氧化修饰;胆红素的升高常伴随细胞微粒体血红蛋白加氧酶升高，后者有一定抗动脉粥样硬化的作用，此外，胆红素的升高也常伴随脂质过氧化物降低，抑制动脉粥样硬化的发生及发展;胆红素可促进血浆中胆固醇的排泄。

脂联素:脂联素可能作为一种动脉粥样硬化的保护因子在起作用。研究发现，血浆脂联素水平与三酰甘油及胆固醇水平负相关，给予脂联素治疗可明显降低血液三酰甘油及胆固醇水平，但可增加HDL 水平。在PBC 患者中，脂联素水平明显升高，并且与PBC 患者肝硬化病理分级正相关。

内脏脂肪:Alempijevic 等在一项配对的病例对照研究中发现，与正常对照相比较，PBC 患者的内脏脂肪厚度及面积有统计学差异;考虑到内脏脂肪对于代谢综合征及心血管疾病中的作用，这也许可以提示PBC 患者心血管发病率并无想象中那么高。

3 心血管疾病危险因素及相关特点

PBC 可合并多种心血管紊乱，以下情况需引起重视。

血脂紊乱:PBC 患者血脂紊乱非常常见，早期的变化如高胆固醇血症(LDL、非LDL、HDL)、高三酰甘油血症，逐渐演变为LDL 及脂蛋白X 明显升高，HDL下降，随着肝脏病情的进展，其血脂水平逐渐下降［15］。然而，Longo 等［16］对400 例PBC 患者进行了6年多的随访，发现高脂血症并未增加心血管事件风险，这些患者发生冠心病、脑梗死等动脉粥样硬化风险与正常人相比并无统计学差异。其他的一些研究也得出了类似的结果［17-18］。

肺动脉高压:PBC 合并肺动脉高压很常见［19］。沈敏等［20］对北京协和医院2001～2004年住院的80 例PBC 患者进行回顾性分析，结果发现:约10%的PBC患者合并肺动脉高压，其中中～重度患者并不少见，且PBC 合并肺动脉高压与门脉高压症相关，其出现常提示预后不良，之后，他们进一步扩大样本量的研究得出了类似的结果［21］。

糖尿病:PBC 合并糖尿病也并不少见。刘美玲［22］总结重庆医科大学2000～2011年住院的PBC 患者，发现合并糖尿病的比率达19.6%，但表现不典型，且糖尿病患者合并水肿的比例大于非糖尿病患者。国外也有类似的报道［23］。此外，PBC 患者也可能合并代谢综合征，尽管患者血脂水平较高，肝脏损伤明显，但总的发生率并不高于一般对照人群［4］。最近，Floreani等［24］随访PBC 患者平均123 个月，发现其中32.1%的患者发展为代谢综合征，不幸的是，这些发展为代谢综合征的患者有着更高的心血管疾病事件。

心率变异性:部分研究发现PBC 患者中存在异常的心率变异性，可能与PBC 患者的心源性猝死相关，但也有研究不支持这个观点，认为心率变异性只是反映肝脏受损的一个间接指标，也有可能与慢性疲劳及认知功能受损相关［25］。最近，Jones 等［26］发现心率变异性并不是PBC 患者异常的病理表现，可能与机体减轻心肌受损的代偿相关。

心力衰竭:心力衰竭是所有心血管疾病的最终结局。那么，PBC 患者是否存在更多的心力衰竭呢?Jones 等［26］运用心肌核磁共振评估了PBC 患者的心脏功能，与正常对照组及其他肝病的患者相比较，PBC患者心脏收缩功能确实受损，但其心脏形态却无不同。另外，当合并其他自身免疫性疾病，如限制性系统性硬化时，PBC 患者可能会出现急性左心衰竭，原因不明［27］;PBC 患者合并多发性肌炎也可能同时出现心力衰竭，可能与PBC 同时出现的心肌炎有关，经大剂量的糖皮质激素治疗后，心力衰竭明显好转［28］。

心包疾病:心包炎及心包积液是PBC 患者罕见的并发症，一旦发生，必须警惕大量心包压塞的可能［29］。

4 诊断要点

2011年中华医学会风湿病学分会提出PBC 的诊断标准，该标准与2000年美国肝病学会推荐的标准相似［30］;然而，常规的血脂检查对于PBC 患者也是必须的，建议完善甲状腺功能及抗体的全套检查，虽然本病不增加心脑血管病死率，但是本病并发的心血管疾病也并不罕见，所以常规的心血管危险因素的筛查、心电图、心脏彩超也需要推荐。

5 治疗

PBC 无特效治疗，主要是对症及支持治疗。熊去氧胆酸、糖皮质激素及甲氨蝶呤等抗风湿药物可能有一定作用;若患者进展到肝硬化期，治疗原则同肝硬化，必要时可行肝脏移植治疗。

针对PBC 患者血脂水平升高而使用他汀类药物可能是有效的，一项随机交叉研究［31］发现:在30 d内，经辛伐他汀治疗后，PBC 患者胆固醇水平可明显下降，而熊去氧胆酸在1年后才发现血脂水平下降;而且，辛伐他汀还可调节PBC 患者的相关免疫指标。2007年Stojakovic 等［32］运用阿托伐他汀治疗对熊去氧胆酸生物效果不明显的部分PBC 患者，发现尽管阿托伐他汀能明显降低胆固醇水平，但对于胆汁淤积同样无改善;Stanca 等［33］的研究也有相同的发现，Cash等［34］在2013年进行的一项小样本的单盲随机对照研究发现，与安慰剂相比，阿托伐他汀能抗氧化应激、调脂及改善内皮功能，对于PBC 患者安全有效。总之，尽管多数研究认为PBC 患者血脂异常对于其心血管风险并无影响，但仍有部分研究发现使用他汀干预PBC 患者的高胆固醇血症可改善PBC 循环方面疾病的病死率［35-36］，而且这种干预有效而安全［37］。

非诺贝特也被用来治疗对熊去氧胆酸无效的PBC 患者，结果发现相关免疫指标及抗线粒体抗体滴度均有所改善，提示这类药物可能对于PBC 患者也有一定疗效［38］。最近，Liberopoulos 等［39］发现联用非诺贝特及熊去氧胆酸对于治疗单用熊去氧胆酸反应不佳的PBC 患者，血脂及胆汁淤积情况改善明显，这可能也是PBC 治疗的一个新方向。进一步的研究［40］发现苯扎贝特(非诺贝特的同类型药物)是一种过氧化物酶体增殖因子活化受体及孕烷受体的双通道药物，具有潜在的抗胆固醇效果，对于单用熊去氧胆酸反应不佳的PBC 患者能改善胆汁淤积的相关指标。

6 总结

PBC 患者存在明显的致动脉粥样硬化的血脂紊乱，但这种血脂紊乱常与疾病的心脑血管风险无关;考虑血脂的致动脉粥样硬化作用时，不但要考虑量变，更要考虑质变;致动脉粥样硬化的血脂异常并不一定绝对增加PBC 患者的心血管疾病风险，对于特定的疾病，必须全面考虑相关危险及保护因素。

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