心房颤动的治疗进展

杨云红 综述 李兴德 审校

(昆明医科大学第一附属医院干疗科，云南 昆明 650032)

心房颤动是一种室上性快速心律失常，出现不协调的心房激动并导致心房收缩无效。心房颤动是一种十分常见的心律失常。据统计我国30 岁以上人群心房颤动患病率为0.77%，并随年龄增长而增加［1］。心房颤动可由多种因素导致，最常发生于原有心血管疾病患者，心房颤动可导致心悸、心绞痛、心力衰竭等症状，但更为重要的是心房颤动并发体循环栓塞的风险甚大，尤其是造成中枢神经系统栓塞的风险更大，研究表明心房颤动患者中脑卒中以缺血性脑卒中为主，心房颤动患者脑卒中发生率明显高于非心房颤动人群［1］。我国近期研究［2］提示缺血性脑卒中合并心房颤动达17.8%。近年来由于心房颤动发病率不断增高，以及其并发脑卒中等一系列并发症所导致的后果得到相当重视，不同国家及地区均对其进行了大量的研究和调查。

1 心房颤动心室律的控制

通常，急性心房颤动发作常可在短时间内自行终止，但对于症状明显的患者应迅速给予控制心室率，尽快缓解症状。目前推荐静脉使用β 受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂以减慢心室率，研究表明在保持良好抗凝治疗的心房颤动患者中使用地高辛有更高的病死率［3-4］，洋地黄仍可选用，但已不作为首选药物。对心房颤动症状的管理治疗，静息心率控制在多少仍然具有争议，在美国的心房颤动指南［5］中提示静息心率＜80 次/min，而加拿大指南［6］中则建议控制在＜100 次/ min 即可，RACEⅡ研究［7］发现在永久性心房颤动患者中，成功严格控制心室率并不能获益，更为宽松的心率控制可能更为适用。还有研究［8］提示宽松的心率控制与严格心率控制的作用相同，并且更容易达到目标心率。2011年的RACE 研究［9］发现入选的永久性心房颤动患者中心率控制在＜80 次/min 与心率在80～110 次/min 患者的心室重塑情况无明显差异，可根据患者具体情况决定心率目标。

2 心房颤动转复律治疗及维持窦性心律治疗

急性心房颤动经过快速心室率控制治疗后，常在24～48 h 内自行转复，部分未能转复者可给予药物或电复律，如发作时已经出现急性心力衰竭或血压下降明显，应行紧急电复律治疗。

2.1 药物复律

目前胺碘酮、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔、多非利特、静脉用伊布利特可用于复律治疗。近年来，胺碘酮被认为是更安全有效的复律药物，各大指南也将其推荐为一线用药，中国的成娟等［10］在接收治疗的109 例阵发性心房颤动患者给予大剂量胺碘酮静脉注射后口服维持治疗，结果104 例转复成功，成功率95.41%，所有参与调查的患者无急性心力衰竭等严重并发症，提示胺碘酮具有转复成功率高、并发症和不良反应少等优点。伊布利特及多非利特是近几年应用于临床的新型第Ⅲ类抗心律失常药物，主要用于心房颤动和心房扑动的治疗。依布利特转复心房颤动/心房扑动的疗效高于普罗帕酮，转复时间短于普罗帕酮，不良反应发生率低［11］。但伊布利特最严重的不良反应为非持续性单形室性心动过速。多非利特有过度QT 间期延长的风险，可导致尖端扭转型室性心动过速［12］。因此使用两种药物应进行严密监测。

2.2 直流电复律

心脏直流电复律是运用瞬间高能电脉冲通过心脏，清除心脏快速的异位节律，使其重新整合为窦性心律。同步直流电复律治疗心房颤动已应用于临床40 多年，是一种目前简单、方便、安全的复律方法。但近年来电复律技术由于复发率高，导致严重的缓慢性心律失常、肾功能损伤以及患者对治疗的不适感等［13-15］不良反应，使得其地位并无提高，仅在药物转复后复发，或是快速心房颤动患者已出现急性心力衰竭或血压下降时采用。因此准备进行一项需要反复电复律的治疗方案时，应考虑心房颤动症状的严重性和患者的喜好。

2.3 转复后心律的维持

持续性心房颤动并不能自行转复为窦性心律，即便复律后复发概率仍很高，已有较多研究表明［16-17］持续性心房颤动在采取平稳控制心室率和防治血栓性病变措施后，其预后与复律治疗后并无明显差别，尤其是在年龄＞70 岁的老年人。因此心室率控制地位优于节律控制。转复后仍发作频繁的阵发性心房颤动可长期口服抗心律失常药物预防复发。

3 心房颤动的抗凝治疗

心房颤动患者死亡最主要的原因是缺血性脑卒中，在50～59 岁组病死率为1.5%，而在80～90 岁组为30%，抗凝治疗成为心房颤动治疗的重点，为了明确心房颤动患者的脑卒中风险程度，以指导抗凝治疗，以及评估出血风险，2014AHA/ACC/HRS 心房颤动指南［5］推荐新的CHA2DS2-VASC 和HAS-BLED 评分标准，指南推荐:CHA2DS2-VASC 评分≥2 分使用抗凝药物;CHA2DS2-VASC 评分=1 分可不进行抗栓治疗，也可口服一种抗凝药或阿司匹林进行治疗，推荐使用阿司匹林或是抗凝药物;CHA2DS2-VASC =0 分，不推荐进行抗凝治疗。HAS-BLED 评分≥3 分提示出血高风险的可能，需要严密监测不良风险、国际标准化比值(INR)或选择不同剂量的口服抗凝剂或阿司匹林。新的评分系统纳入更多的脑卒中危险因素，识别真正脑卒中低危患者，扩大了抗凝治疗的获益人群。在抗凝药物的选择上，经典的华法林抗凝方案已受到挑战。新型口服抗凝药物如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班已应用于临床，有研究［18］表明与华法林相比，达比加群酯常规治疗后的大出血和脑卒中发生率更低。一项基于利伐沙班、达比加群酯、阿哌沙班、依度沙班、达瑞沙班、华法林在内的药物出血风险的研究［19］提示:前五种新型抗凝药大出血风险均小于华法林，并且五种药物相互之间出血风险无差异，每种药物的单独出血风险取决于其使用情况。尽管新型口服抗凝药物的成本高，但是与华法林相比在无需监测INR、没有药物和食物相互作用的限制、改善临床结局等方面具有绝对优势。因此对于非瓣膜性心房颤动的患者，如华法林剂量不能维持INR 于治疗范围，可使用凝血酶抑制剂或Xa 因子抑制剂(达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班)。

4 其他治疗心房颤动的药物

4.1 血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂

众所周知，心房颤动电重构和结构重构在心房颤动的发生、维持和复发中起着重要作用，同时降低电复律及抗心律失常的有效性，而肾素-血管紧张素-醛固酮系统在心房的重构过程中起着重要作用，因此一些研究［20-21］证实联合使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂可降低心房颤动的复发，因此指南推荐可以对心房颤动的患者在合并高血压、冠心病等情况下使用该类药物及预防性用药。

4.2 他汀类药物

新近研究显示，炎症与心房颤动的发生与维持密切相关，而他汀类药物除具有调脂作用以外，还具有抑制炎症及抗氧化反应、抑制心肌重塑及心肌程序性细胞死亡、抑制心脏电生理重塑及调节心脏植物神经功能、抗心律失常等作用。基于上述理论，有研究表明［22］，对合并心房颤动的患者给予降脂药物治疗可降低病死率及相关不良心血管事件。我国一项胺碘酮联合瑞舒伐他汀治疗心房颤动的试验［23］，结果显示，两种药物连用对非瓣膜性持续性心房颤动复律后维持窦性心律的疗效优于单用胺碘酮，可能与其抗炎作用有关。他汀类药物有可能成为防治心房颤动的一种新途径。

5 心房颤动的非药物治疗

5.1 左心耳封堵术及切除术

心房颤动最大的危害是导致外周循环的血栓栓塞，对于非瓣膜性心房颤动的患者其血栓90%来源于左心耳，左心耳中血栓形成使脑卒中发生率增加3 倍。目前已有华法林、新型口服抗凝药可用于抗凝治疗，从而防止血栓形成，但对于难以长期使用抗凝药物的患者来说是一项重大挑战。因此利用经皮封堵左心耳预防心房颤动患者血栓栓塞越来越受到重视，一项对施行过左心耳封堵术的非瓣膜性心房颤动患者2年的随访研究［24］显示，左心耳封堵术用于防止血栓栓塞安全有效，术后脑卒中和短暂性脑缺血的发病率明显降低。但左心耳封堵术仍然是一种侵入性治疗，应严格把握其适应证。

5.2 射频消融术

随着医学科技的不断进步，心内科介入术治疗的发展，心房颤动的导管消融治疗比较成熟，导管消融治疗成为阵发性心房颤动患者的一线治疗，但有研究表明［25］，导管消融后1～2年复发率低于药物治疗的复发率，长期复发率几乎无明显差别。导管消融的地位仍无提高，其治疗效果仍有待进一步观察。

5.3 外科迷宫手术

1987年Cox 和他的同事发明迷宫手术治疗心房颤动，该手术需开胸操作，是有效的治疗心房颤动的手段，但由于其手术复杂、手术时间长、创伤大等原因未能广泛推广，仅作为心房颤动合并其他适应证进行心脏手术时或某些患者心房颤动症状严重、其他方法治疗不佳的单纯心房颤动采用。近年来在迷宫手术径路的基础上，采用冷冻、射频、微波消融等方法对心房颤动进行治疗，也取得了一定的效果。中国有研究［26］提示采用冲洗射频消融改良迷宫手术在治疗合并有心房颤动的心脏疾病的心内直视手术中安全、简便、易于操作，且疗效确切，值得推广应用。

6 展望

心房颤动的病因多种多样，尽管其发病机制已逐渐清晰，但其维持机制仍未能明确，近年来我们在心房颤动的治疗上取得了巨大成果，例如现在越来越多的证据表明持续性心房颤动的抗凝治疗比起维持窦性心律更为重要。新的口服抗凝药物的应用使得更多的难以服用华法林的非瓣膜性心房颤动患者获益，但是新型口服抗凝药物真的更安全吗?现在已明确其在肾功能不全的患者中运用的局限性，并有报道［27］提示其消化道出血的高并发率，仍有待长期观察。心房颤动的非药物治疗如导管射频消融、左心耳封堵术、外科手术均有新的发展，然而也许我们长久以来对心房颤动的病因治疗有所忽视，一项新的对照研究［28］表明积极控制高血压、体质量、血糖、血脂的射频消融后患者不论是在窦性心律的维持或是症状的改善等方面均优于传统治疗的患者，这或许为心房颤动的综合治疗提供了新的思路。

［1］周自强，胡大一，陈捷，等.中国心房颤动现状的流行病学研究［J］.中华内科杂志，2004，43(7):491-494.

［2］左惠娟，王成桓，颜东，等.社区缺血性脑卒中患者二级预防现状及再发脑卒中相关危险因素的调查［J］.中国循证心血管医学杂志，2014，6(1):80-83.

［3］Pastori D，Farcomeni A，Bucci T，et al.Digoxin treatment is associated with increased total and cardiovascular mortality in anticoagulated patients with atrial fibrillation［J］.Int J Cardiol，2014，180C:1-5.

［4］Turakhia MP，Santangeli P，Winkelmayer WC，et al.Increased mortality associated with digoxin in contemporary patients with atrial fibrillation:findings from the TREAT-AF study［J］.J Am Coll Cardiol，2014，64(7):660-668.

［5］January CT，Wann LS，Alpert JS，et al.2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation:executive summary:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society［J］.Circulation，2014，130(23):2071-2104.

［6］Verma A，Cairns JA，Mitchell LB，et al.2014 focused update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the management of atrial fibrillation［J］.Can J Cardiol，2014，30(10):1114-1130.

［7］Groenveld HF，Tijssen JG，Crijins HJ，et al.Rate control efficacy in permanent atrial fibrillation:successful and failed strict rate control against a background of lenient rate control:data from RACE Ⅱ(Rate Control Efficacy in Permanent Atrial Fibrillation)［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61(7):741-748.

［8］van gelder IC，Groenveld HF，Chrijns HJ，et al.Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation［J］.N Engl J Med，2010，362(15):1363-1373.

［9］Smit MD，Crijns HJ，Tijssen JG，et al.Effect of lenient versus strict rate control on cardiac remodeling in patients with atrial fibrillation data of the RACE Ⅱ(rate control efficacy in permanent atrial fibrillation Ⅱ)study［J］.J Am Coll Cardiol，2011，58(9):942-949.

［10］成娟，王宏，刘敏.静脉泵注大剂量胺碘酮转复阵发性房颤109 例疗效分析［J］.中华急诊医学杂志，2014，23(4):426-428.

［11］于忠，项美香，马长生，等.国产依布利特转复心房颤动/心房扑动的疗效及安全性研究［J］.浙江大学学报(医学版)，2013，42(2):212-216.

［12］Bianconi L，Castro A，Dinelli M，et al.Comparison of intravenously administered dofetilide versus amiodarone in the acute termination of atrial fibrillation and flutter.A multicentre，randomized，double-blind，placebo-controlled study［J］.Eur Heart J，2000，21(15):1265-1273.

［13］Faustino M，Pizzi C，Capuzzi D，et al.Impact of atrial fibrillation termination mode during catheter ablation procedure on maintenance of sinus rhythm［J］.Heart Rhythm，2014，11(9):1528-1535.

［14］Morani G，Cicoira M，Pozzani L，et al.Outpatient electrical cardioversion of atrial fibrillation:8 years’experience.Analysis of shock-related arrhythmias［J］.Pacing Clin Electrophysiol，2009，32(9):1152-1158.

［15］Hellman Y，Cohen MJ，Leibowitz D，et al，The incidence and prognosis of renal dysfunction following cardioversion of atrial fibrillation［J］.Cardiology，2013，124(3):184-189.

［16］Shariff N，Desai RV，Patel K，et al.Rate-control versus rhythm-control strategies and outcomes in septuagenarians with atrial fibrillation［J］.Am J Med，2013，126(10):887-893.

［17］Roy C，Talajic M，Nattel S，et al.Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure［J］.N Engl J Med，2008，358(25):2667-2677.

［18］Hart RG，Diener HC，Yang S，et al.Intracranial hemorrhage in atrial fibrillation patients during anticoagulation with warfarin or dabigatran:the RE-LY trial［J］.Stroke，2012，43(6):1511-1517.

［19］Sardar P，Chatterjee S，Lavie CJ，et al.Risk of major bleeding in different indications for new oral anticoagulants:insights from a meta-analysis of approved dosages from 50 randomized trials［J］.Int J Cardiol，2015，179:279-287.

［20］曹华，黄刚，刘利宏.培哚普利联用胺碘酮治疗阵发性心房颤动ANP、NTproBNP 和hs-CRP 水平变化的影响［J］.重庆医科大学学报，2010，35(1):71-75.

［21］梁珍玲，孙叶海，彭卫平，等.厄贝沙坦联合胺碘酮治疗阵发性心房颤动的疗效［J］.中国老年学杂志，2012，32(13):2836-2837.

［22］Badhek AO，Rathod A，Kizilbash MA.Impact of lipid-lowering therapy on outcomes in atrial fibrillation［J］.Am J Cardiol，2010，105(12):1768-1772.

［23］林桐梅，赵慧艳.胺碘酮联合瑞舒伐他汀对非瓣膜性持续性心房颤动患者窦性心律的维持作用［J］.中国循环杂志，2014，29(1):40-43.

［24］Park JW，Leithauser B，Gerk U，et al.Percutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion (PLAATO)for stroke prevention in atrial fibrillation:2-year outcomes［J］.J Invasive Cardiol，2009，21(9):446-450.

［25］Morillo CA，Verma A，Connolly SJ，et al.Radiofrequency ablation vs antiarrhythmic drugs as first-line treatment of paroxysmal atrial fibrillation (RAAFT-2):a randomized trial［J］.JAMA，2014，311(7):692-700.

［26］柳祎，孙宗全，董念国，等.冲洗射频改良迷宫Ⅲ手术治疗心房颤动的临床效果观察［J］.临床心血管病杂志，2011，27(9):685-687.

［27］Lasek-Bal A，Urbanek T，Gierek D.Risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran:a head-to-head comparative study with rivaroxaban［J］.Digestion，2014，90(2):137-146.

［28］Pathak RK，Middeldorp ME，Lau DH，et al.Aggressive risk factor reduction study for atrial fibrillation and implications for the outcome of ablation:The AR REST-AF cohort study［J］.J Am Coll Cardiol，2014，64(21):2222-2231.