头痛与多发性硬化关系研究

杨雪冬综述，秦新月审校

（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）

头痛与多发性硬化关系研究

杨雪冬综述，秦新月审校

（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）

头痛；多发性硬化；共病现象；疾病修饰治疗；综述

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为主要病理特点的自身免疫性疾病[1-3]，临床表现多样。头痛在MS患者中较为常见。那么头痛与 MS是否有关呢？1952年 Compston和McAlpine首先提示MS与偏头痛可能有关联，半个多世纪以来，临床医生对MS患者头痛进行了大量观察及研究，现综述如下。

1 发病情况

国外MS患者头痛罹患率差异很大，4.0%～58.0%[4]，国内关于这方面的研究较少。在研究早期，头痛罹患率偏低且差异较大，Rolak等[5]于1990年回顾之前研究，头痛在MS患者中的罹患率为0～37.5%。值得注意的是限于当时的科学技术，早期MS诊断更多依靠主观判断，诊断标准并不完善，可能影响到相关结果，同时Rolak等[5]进行了前瞻性研究，采用 Poser诊断标准纳入病例，结果显示，头痛罹患率为52.0%，与同期Freedman等[6]研究得出的数据相近。近10年研究表明，MS患者头痛罹患率超过50.0%[7-8]，相对较低的报道为35.5%[9]。最近的一项荟萃分析收集了Medline（1977年建库）、EMBASE（1974年建库）等数据库关于MS患者疼痛研究的文章，纳入MS患者均以Poser诊断标准或McDonald诊断标准进行诊断，分析了其中的全部前瞻性研究发现，43.0%患者出现头痛[10]。头痛罹患率高于MS患者神经性肢痛（25.0%）、腰背痛（20.0%）、痛性痉挛（15.0%）、Lhermitte征（16.0%）及三叉神经痛（1.5%）。就头痛具体类型而言，2010年Kister等[11]回顾了近10年文献，综合其中5篇文献，MS患者紧张性头痛1年期罹患率为21.0%～48.0%，与对照组紧张性头痛罹患率相当，另有2篇文献罹患率为9.0%～12.0%，低于普通人群预期紧张性头痛罹患率。MS患者偏头痛罹患率为20.0%～45.0%，并不完全高于对照组偏头痛罹患率。2012年Pakpoor等[12]采用荟萃分析，同样纳入了Kister等[11]回顾的相关文献发现，偏头痛与MS相关，MS患者偏头痛罹患率是对照组的2倍以上（优势比：2.60，95%可信区间：1.12～6.04），但结论存在异质性。表明头痛与MS是否相关目前仍无统一结论。除不同头痛类型之间的差异外，即使同为偏头痛，其与MS相关性仍有争议。但随着MS及头痛诊断标准逐渐完善，应用规范、有效的统计学方法，在MS及头痛罹患率不同地区进行多中心、大数据选样，相信二者相关性将得到更好的验证。

2 MS患者头痛特征

根据国际头痛协会制订的头痛诊断分类系统，将头痛分为原发性头痛、继发性头痛和其他[13]。部分学者认为，MS本身可引起头痛，如临床中观察到2.0%～12.0% MS患者于发病期间可出现头痛，因此，提出“多发性硬化相关性头痛”的概念，该类头痛大多表现为搏动性头痛。更多的临床医生不考虑MS的影响，根据原发性头痛诊断标准明确为偏头痛、紧张性头痛或丛集性头痛等。有研究发现，MS患者紧张性头痛最为常见，偏头痛次之，与普通人群进行比较后发现，偏头痛与MS的相关性更为显著[11]。偏头痛尤其见于年轻女性MS缓解-复发型患者，伴头痛症状的MS患者扩展伤残分级（the expanded disability statue scale，EDSS）评分越低，偏头痛可能性越大。MS继发性进展型患者则以紧张性头痛常见。

流行病学研究结果显示，MS患者出现头痛更多见于年轻女性患者。诱发原发性头痛的诸多因素同样可诱发MS头痛患者头痛的发生。Tabby等[14]发现，MS患者头痛最常被压力、疲劳等诱发，其他如强光、噪声、月经、高盐饮食也常被患者提及，同时有个案报道，MS病情复发可加剧头痛，甚至有MS患者以头痛为首发症状。Lin等[15]报道了以偏头痛加重为首发症状的MS患者；Klein等[16]也报道了1例缓解-复发型MS患者复发过程中表现为搏动性头痛加重。但统计发现，MS人群中偏头痛患者男女比例、发病年龄、偏头痛分类及偏头痛对治疗的反应等与一般人群偏头痛比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），因此，临床实践中对于其治疗并无特殊性。

3 MS与头痛发病机制的联系

MS患者头痛罹患率较高，甚至高于普通人群，显示这些头痛与MS相关，尤其是偏头痛，然而，相关结果尚存在争议。有学者也试图从发病机制上建立这种联系，基于流行病学分析及病理生理基础，提出了多种假设。

1987年Raskin等[17]报道了一组非偏头痛患者在中脑导水管周围灰质植入刺激性电极后引起偏头痛样发作，提示了中脑导水管区域在偏头痛发作中的作用。随着头颅磁共振广泛应用于MS的诊治，1993年有学者描述了2例因累及中脑导水管周围灰质引起偏头痛样发作的MS患者，后续观察也提示，MS患者偏头痛样发作可能与脑干病灶有关。Tortouella等[18]研究提示，脑干磁共振T2可见病灶者更易见于有偏头痛症状的MS患者，Gee等[19]发现，与没有发现中脑病灶的MS患者比较，有该部位病灶患者出现偏头痛样发作的危险明显增加。皮层扩散抑制可能为二者的又一种联系，很多学者认为，皮层扩散抑制启动了偏头痛发作。Merkler等[20]发现，自身免疫诱导的皮层脱髓鞘改变促进了皮层扩散抑制的发生。

另一方面，有关MS发病机制中也提到异位淋巴滤泡的作用，特别是继发性进展型MS患者。Serafini等[21]通过尸检发现，继发性进展型MS患者脑膜中存在异位淋巴滤泡。另一项研究发现，29例继发性进展型患者中41.4%存在脑膜异位淋巴滤泡，而7例原发性进展型MS患者中未检出异位淋巴滤泡[16]。此外，在其他MS类型中也发现，患者脑膜或大脑灰质存在炎症细胞浸润，包括肥大细胞。动物实验已证实，肥大细胞通过脱颗粒作用可激活软脑膜中伤害感受器，进一步激活三叉神经核团[22]。

还有研究对比了偏头痛与MS患者的发病年龄发现，偏头痛起病大多先于MS数年。关于MS与偏头痛关系的大型研究——护士健康研究-2（Nurses′Health Study-2）发现，原有偏头痛者28.0%在其后随访中诊断为MS，而无偏头痛组只有21.0%诊断为MS，推测偏头痛可能为MS一种危险因素[23]。其原因可能为反复发作的血管性头痛导致血-脑脊液屏障损害，促进了中枢神经系统自身免疫性疾病的发展。但正如前所述，偏头痛更多见于EDSS评分较低的MS患者，这一方面可能因为偏头痛本身发病较早，故伴偏头痛MS患者病程较短；另一方面也提示关于偏头痛与MS患者EDSS的关系，或许值得进一步研究。

其他假设还包括MS引起自主神经功能障碍，在头痛发病机制中发挥了作用，尤其是偏头痛；MS患者与精神疾病，如抑郁等共病，容易诱发头痛发作，同时对MS与偏头痛多年的研究发现，二者具有诸多共同特征，如MS与偏头痛均以高加索人种发病率高，东方人群稍低，二者均多于青年起病，女性易见，病程上表现为缓解与复发，均受雌激素影响，妊娠期相对缓解，产褥期反复发作；MS复发期及偏头痛发作期均可检测到白介素-10过度表达，MS与偏头痛患者T8淋巴细胞数目均有特征性减少，干扰素治疗同时影响MS及偏头痛。有学者认为，二者“共病（comorbidity）”，指同一患者在患有一种疾病同时尚有一种以上另一疾病或医学情况存在。关于共病疾病的发病机制联系，有学者提出4种模型[24]。随着MS与头痛认识的发展，若以此模型逐一检验，可能会发现更多的发病机制联系。

4 MS疾病修饰治疗与头痛

MS疾病修饰治疗能减少疾病活动度，延缓疾病进展，提高患者生活质量。主要用于复发-缓解型MS患者，但对继发性进展型MS患者长期治疗是否能使患者受益仍有争议，原发性进展型MS尚无推荐的疾病修饰治疗药物。目前，经美国食品药品监督管理局批准应用于MS疾病修饰治疗的药物包括β-干扰素（interferon β，IFN-β）、醋酸格拉默、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德等。IFN-β作为目前一线治疗药物，有研究提示，其与头痛有明显联系[25]。部分使用IFN-β治疗的患者在治疗中抱怨出现了新发头痛或原有头痛发作频率增加及头痛程度加重。同为东方人群，日本学者研究显示，接受IFN-β治疗的MS患者在MS发病后新出现头痛明显高于对照组（MS患者未接受IFN-β治疗）[26]。即使同为IFN-β抑制剂，与IFNβ-1b（Betaferon）比较，IFNβ-1a（Avonex、Rebif）更容易加重原有头痛。相关研究还显示，接受IFN-β治疗的MS患者头痛变化与治疗剂量、疗程有关[27]。芬戈莫德同样可引起头痛不良反应，其上市前临床试验显示，大约5.0%患者在试验过程中出现偏头痛，25.0%患者出现头痛，使用安慰剂的对照组分别为1.0%、23.0%。醋酸格拉默及那他珠单抗均被证实很少引起新发头痛或加重原有头痛，尽管有报道在注射那他珠单抗后2 h内发生头痛[28]，但接受这些药物治疗的患者似乎有更好的依从性。

5 小 结

虽然，头痛并不作为MS患者的主要症状，但头痛确实在MS患者中存在较高罹患率，病理生理方面也发现二者在发病机制上的一些联系。因此，充分理解MS与MS患者头痛的关系，将有助于MS与头痛的诊断，减少MS的漏诊，制订个体化治疗，提高患者用药依从性，同时追问MS患者头痛病史，给予相应处理可降低患者疾病负担。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.17.019

A

1009-5519（2015）17-2620-04

2015-03-27）

杨雪冬（1990-），男，重庆开县人，硕士研究生，主要从事神经内科临床工作；E-mail：yxd0ng@sina.com。

秦新月（E-mail：qinxinyue@yahoo.com）。