恩替卡韦治疗乙型肝炎相关性肝病患者临床疗效评价

唐立可人综述，张大志审校

（重庆医科大学附属第二医院感染病科，重庆400010）

恩替卡韦治疗乙型肝炎相关性肝病患者临床疗效评价

唐立可人综述，张大志审校

（重庆医科大学附属第二医院感染病科，重庆400010）

核苷类/治疗应用；抗病毒药/治疗应用；综述；恩替卡韦

全球约有20亿人曾经感染过乙型肝炎（乙肝）病毒（hepatitis B virus，HBV），其中约3.5亿为慢性乙肝病毒感染者。由HBV引起的相关肝病在世界范围内均有较高的发病率及死亡率，而尤以发展中国家的发病率及死亡率较高。尽管目前已广泛接种疫苗，中国仍是世界上HBV感染率最高的国家之一。由此引发的慢性乙肝（chronic hepatitis B，CHB）、肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌等疾病已成为当今中国沉重的健康负担。对乙肝病毒e抗原（hepatitis B virus e antigen，HBeAg）阳性的CHB患者，目前，多推荐采用核苷（酸）类似物——拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦治疗或以干扰素为主的疗法。而对于HBeAg阴性的CHB患者和已发展为肝硬化患者，因核苷（酸）类似物拥有高效及低耐药率的特点而推荐作为首选治疗方式，如恩替卡韦[1]。本文将从恩替卡韦对乙肝相关性肝病的疗效、与其他核苷（酸）类似物疗效的比较及对耐药患者的疗效等方面进行综述，同时观察其安全性及不良反应。

1 恩替卡韦治疗乙肝相关性肝病的疗效

恩替卡韦早于2005年便被美国食品药品监督管理局批准可用于治疗慢性HBV感染的第3个核苷（酸）类似物，至今已在抗HBV领域奋战数十载。国内外多项临床研究及动物模型实验结果也表明，其对HBV的复制具有强有力的抑制作用及极强的降低血清HBV-DNA水平的作用[2]。

一项采用随机、双盲、双模拟的平行对照试验共纳入120例CHB患者，按1∶2比例随机分为两组，对照组40例，试验组80例。通过24周的双盲治疗，对照组每天口服恩替卡韦片0.5 mg，同时服用不含恩替卡韦分散片的模拟剂1片；试验组每天口服恩替卡韦分散片0.5mg及不含恩替卡韦片的模拟剂1片，两组均接受24周的开放治疗。结果显示，治疗12、24周时试验组患者血清HBV-DNA水平下降幅度与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明恩替卡韦分散片与恩替卡韦片在治疗CHB方面均具有显著的抗HBV作用，且疗效相当，同时二者均安全、有效，在服药过程中未发生严重不良反应事件[3]。近年来，有多项研究通过荟萃分析的方法增大了样本量，评估恩替卡韦治疗CHB的疗效，结果表明，恩替卡韦抑制HBV的作用强且起效快，随着治疗时间的延长，其抗病毒作用更加显著，同时恩替卡韦能明显改善患者肝功能，减轻肝脏组织炎症，治疗期间发生病毒学反跳少，肝生化检测指标反复率低，有利于长期应用，而且不良反应较少，患者对其耐受性好，使用时方便、安全、有效，值得临床推广应用[4-5]。

另有多项关于恩替卡韦单药治疗CHB患者长期疗效和安全性的观察，结果表明，在长达5年甚至更长时间的恩替卡韦治疗过程中CHB患者能获得持久、稳定的病毒学抑制，未发生耐药及任何严重不良事件[6-7]。另外也有研究表明，恩替卡韦联合中药治疗CHB的疗效优于单纯服用恩替卡韦者，但研究者所选择的临床研究方法质量偏低，存在发表性偏倚的可能，尚不能得出明确结论，故尚需更多高质量临床研究以验证中西医结合疗法治疗CHB的临床疗效和安全性[8]。

CHB是引起肝硬化、肝功能衰竭、肝细胞癌的常见原因。一项荟萃分析研究共纳入16个随机对照试验，共980例患者，结果显示，恩替卡韦治疗组病死率明显较内科常规治疗组低，HBV-DNA转阴率则明显高于内科常规治疗组，表明恩替卡韦是治疗活动性乙肝肝硬化失代偿期患者的理想药物[9]；同样恩替卡韦在治疗肝功能衰竭患者中也显示出明显优势。早在美国的指南中就建议恩替卡韦可作为治疗乙肝相关性肝功能衰竭的一线抗HBV药物，但在中国仍缺乏相关意识。一项旨在探讨恩替卡韦对乙肝相关性慢性肝功能衰竭患者肝生化检测指标及生存率影响的研究结果显示，在肝功能衰竭患者中加用恩替卡韦抗病毒治疗能改善患者肝生化检测指标，且在随访4年期间恩替卡韦治疗组存活率（57.1%）高于对照组（17.2%），差异有统计学意义（P＜0.01）[10]。最近的一项荟萃分析结果显示，核苷（酸）类似物（如恩替卡韦）在治疗肝功能衰竭方面可提高血清HBV-DNA水平的远期（96周）转阴率，得到较高HBeAg血清学转换率，从而提高患者生存率[11]。进一步研究表明，尽早给予恩替卡韦抗病毒治疗能改善肝功能衰竭患者的预后，但该项研究入选患者有限，尚有待于增加样本量进一步长期观察并证实恩替卡韦确切的临床疗效[12]。

另一项研究则针对乙肝相关性肝细胞癌患者，比较了恩替卡韦联合肝动脉化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗与单纯TACE治疗的临床疗效，恩替卡韦同样发挥出快速抑制HBV复制、减轻肝脏组织炎症及稳定肝功能的作用，有效提高了患者生存率，改善了疾病预后[13]。

2 恩替卡韦与其他核苷（酸）类似物疗效及安全性比较

中国CHB治疗指南建议：对初次使用核苷（酸）类似物抗HBV的患者应选择具有高抗病毒能力、低耐药性的药物，如恩替卡韦[14]。体外实验结果显示，恩替卡韦较目前临床常用的其他核苷（酸）类似物更有效[15]。我国南方某机构选择了90例CHB患者，随机分为三组，即拉米夫定组、阿德福韦组和恩替卡韦组，每组30例，于治疗0、24、48周观察各组患者肝生化检测指标、HBV-DNA水平变化，同时记录服药过程中发生的不良事件。结果显示，在24、48周时恩替卡韦组及阿德福韦组丙氨酸氨基转移酶（alanine amiotransferase，ALT）复常率及HBVDNA转阴率均明显高于拉米夫定组，差异有统计学意义（P＜0.05）；同时恩替卡韦组ALT复常率及HBV-DNA转阴率略高于阿德福韦组，但两组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），而三组患者服药过程中不良事件发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。表明恩替卡韦和阿德福韦治疗CHB疗效均显著优于拉米夫定，而安全性相似。该研究虽比较了恩替卡韦、阿德福韦、拉米夫定的疗效与安全性，但入选患者例数偏少，尚需增加样本量及进一步长期观察三者疗效的差异[16]。

一项荟萃分析比较了恩替卡韦与拉米夫定治疗HBeAg阳性CHB患者的临床疗效，共入选CHB患者1 436例，其中恩替卡韦组734例，拉米夫定组702例，在治疗4、8、12、24、48、96周时恩替卡韦组HBV-DNA转阴率及肝生化检测指标复常率均优于拉米夫定组，而拉米夫定组耐药性发生率高于恩替卡韦组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明恩替卡韦较拉米夫定能更加快速、高效地抑制HBeAg阳性CHB患者血清HBV-DNA的复制，改善肝功能，且耐药性发生率低，但该荟萃分析显示两药在HBeAg转阴率及血清学转换方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）[17]。而在非霍奇金病伴HBV感染患者抗病毒治疗前血清HBV-DNA水平小于103copy/mL的患者中拉米夫定和恩替卡韦疗效相似，在抗病毒治疗前血清HBV-DNA水平大于或等于103copy/mL的患者中恩替卡韦具有更低的肝炎突发率及病毒学突破率，能更好地保证患者化疗的顺利进行[18]。

一项旨在观察恩替卡韦与阿德福韦治疗初治HBeAg阳性CHB患者96周临床疗效的研究共入选68例患者，随机分为恩替卡韦组（30例）和阿德福韦组（38例），结果显示，在治疗96周后恩替卡韦组HBV-DNA转阴率（98.2%）高于阿德福韦组（60.2%），差异有统计学意义（P＜0.05）。而在ALT复常率及HBeAg转阴率方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。表明恩替卡韦在降低血清HBV-DNA水平方面较阿德福韦具有优势，但在ALT复常率、HBeAg转阴率等方面二者相似[19]。另一项关于恩替卡韦及阿德福韦疗效比较的研究也同样证实，在治疗CHB患者的过程中恩替卡韦在血清病毒学应答方面具备显著抗病毒活性，尤其是在早期，明显优于阿德福韦[20]，但仍需重视阿德福韦对肾功能的损害。

而晚于恩替卡韦上市的第4个用于抗HBV的核苷（酸）类似物——替比夫定在临床上也十分常用。一项关于恩替卡韦和替比夫定治疗CHB患者48周疗效比较的荟萃分析表明，在治疗第48周时恩替卡韦在血清HBV-DNA转阴率和ALT复常率方面与替比夫定比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），而替比夫定在HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率方面均优于恩替卡韦，但恩替卡韦在耐药发生率方面优于替比夫定[21]。二者进一步的疗效比较仍需增加样本量及更长远的随访。另外有多项临床研究表明，拉米夫定联合阿德福韦治疗或恩替卡韦单药治疗活动性乙肝肝硬化失代偿期患者均有明显抑制HBV复制的作用，可改善肝生化检测指标，降低患者病死率，值得在临床推广应用[22-23]。

3 恩替卡韦治疗耐药性CHB患者的疗效

拉米夫定是第一个面世的用于治疗CHB的核苷（酸）类似物[24]，至今已使用16年。而拉米夫定耐药率均较其他几种核苷（酸）类似物高。一项关于阿德福韦、恩替卡韦单药治疗及拉米夫定联合阿德福韦治疗对拉米夫定耐药CHB患者的疗效比较研究采用了荟萃分析，结果显示，恩替卡韦单药治疗对拉米夫定耐药患者疗效明显优于阿德福韦单药治疗，但拉米夫定联合阿德福韦治疗与恩替卡韦单药治疗对拉米夫定耐药患者疗效相似[25]。而另一项荟萃分析结果显示，阿德福韦联合拉米夫定治疗较恩替卡韦单药治疗对拉米夫定耐药CHB患者具有更好的病毒学应答。研究者认为，治疗对拉米夫定耐药患者时阿德福韦联合拉米夫定治疗较单用恩替卡韦治疗更合理[26]。

目前，在抗HBV领域，对阿德福韦耐药株突变越来越重视，对改用恩替卡韦治疗阿德福韦耐药CHB患者的研究较多。一项比较阿德福韦联合拉米夫定治疗和单用恩替卡韦治疗对阿德福韦耐药CHB患者疗效的研究共入选63例患者，随机分为阿德福韦联合拉米夫定治疗组（32例）和恩替卡韦单药治疗组（31例），结果显示，治疗24、48周时两组HBV-DNA转阴率、HBeAg血清学转换率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗48周后肝生化检测指标（ALT、天门冬氨酸氨基转移酶、血清总胆红素）较治疗前显著改善，但两组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明对阿德福韦耐药患者联合拉米夫定治疗或恩替卡韦单药治疗均能有效促使患者血清HBV-DNA转阴，改善肝生化检测指标，部分患者出现HBeAg血清学转换，但2种药物合用可能有相对较高的耐药风险[27]。而一项比较性研究则提出，使用恩替卡韦初治抗病毒效果显著优于阿德福韦初治后耐药或疗效不佳后的序贯治疗[28]。另一项比较性研究显示，恩替卡韦联合阿德福韦治疗对阿德福韦耐药CHB患者，在病毒学应答及肝生化检测指标改善方面可取得较好疗效，且安全性好[29]。另外，恩替卡韦联合阿德福韦治疗多重耐药患者也具有抗病毒疗效。

4 小 结

尽管目前有大量研究数据证实了恩替卡韦的有效性，但包括恩替卡韦在内的抗乙肝病毒方法，对CHB患者HBV表面抗原的清除和血清学转换作用均是不理想的，即达到理想终点的患者极少。目前，仍需对使用治疗性疫苗或恩替卡韦联合聚乙二醇化干扰素治疗等其他方法进行探索。而在我国仍有许多临床医生缺乏对CHB诊疗指南的认识，导致就医患者常未能接受目前被推荐的一线抗HBV药物治疗，影响预后，更重要的一点是要确保患者和临床医生均能明确知道长期使用核苷（酸）类似物的抗病毒效应。

综上所述，恩替卡韦在治疗CHB患者时可强有力地抑制病毒复制，并具有良好的耐受性，已显示出与其他被推荐的核苷 （酸）类似物相同甚至更好的抗病毒疗效。而在出现耐药性患者中不论是恩替卡韦单药治疗还是与其他核苷（酸）类似物联合应用均有效。恩替卡韦是理想的一线抗HBV药物，值得在临床推广应用。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.17.015

A

1009-5519（2015）17-2610-04

2015-04-13）

唐立可人（1990-），女，重庆荣昌人，硕士研究生，主要从事临床医学的研究；E-mail：twinstlkr@qq.com。

张大志（E-mail：381689857@qq.com）。