Hpse对 1型糖尿病作用机制的研究进展

陈紫阳 综述，王 婷 审校

(三峡大学医学院科研科，湖北宜昌 443000)

·综 述·

Hpse对 1型糖尿病作用机制的研究进展

陈紫阳 综述，王 婷 审校

(三峡大学医学院科研科，湖北宜昌 443000)

炎症；糖尿病，1型；糖尿病并发症；乙酰肝素酶

1型糖尿病(T1DM)是一种T细胞介导对胰岛β细胞破坏，从而导致胰腺胰岛素分泌过少，血糖升高的慢性自身免疫疾病[1]。乙酰肝素酶(heparanase，Hpse)是一种内在的β-葡萄糖醛苷酸酶，它可以降解硫酸乙酰肝素(heparan sulfate，HS)。最近有报道证实，活化后的Hpse可以直接通过调控组蛋白的甲基化作用于后续效应，这一过程可以直接影响T细胞迁移和免疫应答的特异基因的转录；Hpse也可以与miRNA的启动子绑定，调节T细胞的分化[2]及作用于糖代谢相关编码活性酶基因的转录[3]。因此，Hpse可能对T1DM的起病发挥着重要的作用。本文主要对Hpse与T1DM的相关文献进行综述，以明确Hpse在T1DM中的相关作用及其临床应用前景。

1 Hpse与炎症

目前，T1DM被认为是一种自身免疫疾病，先天免疫及炎症介质对其发病起着至关重要的作用。在发病早期，炎症促进对胰岛β细胞的破坏，到了晚期炎症又有助于维持胰岛炎[4]。而Hpse与炎症因子以及自身免疫性疾病有着紧密的联系，并且其对T1DM的发生、发展意义重大。

1.1 Hpse与炎症因子 当炎性反应产生时，大量白细胞迅速从血液中募集到损伤的组织中，而在炎症的早期，炎性内皮细胞表面的HS促使细胞因子活化，即提呈淋巴细胞趋化因子与外周血液循环中白细胞相结合[5]。随后，白细胞(如T细胞)通过其细胞表面的趋化因子结合内皮细胞上的黏附因子(如ICAM-1或VCAM-1)，使其在血管内皮细胞表面固化；同时，当与T细胞结合的失活Hpse绑定内皮细胞表面的HS时，可以促进T细胞的固化作用[6]；并且趋化因子与内皮细胞表面HS绑定可以建立一种细胞因子梯度，促进T细胞穿过血管内皮[7]。但是，细胞基底膜上的HS与硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycans,HSPG)相互作用后阻止白细胞迁移，此时白细胞(包括T细胞)就通过产生Hpse降解细胞基底膜上的HS，且其降解的成分促进白细胞穿越基底膜进入周围组织[8]，与HS绑定的细胞因子和炎症趋化因子一起释放进入组织微环境，加剧炎症应答。因此，在炎性反应中，Hpse可以调控HS一些重要的生化作用，促进白细胞的迁移及炎症因子的释放，导致局部炎症应答加重。

1.2 Hpse与自身免疫性疾病 T细胞的迁移对其介导的自身免疫性疾病发挥着重要作用，而目前抑制Hpse的活性正成为抗免疫性疾病药物治疗的一个重要研究方向。最近有相关报道指出，在自身免疫性脑炎的大鼠模型中，通过硫酸多糖干预治疗可以缓解病情的发展，这种作用可能是抑制活性T细胞的Hpse的分泌，减少内皮细胞基底膜的降解[9]。在迟发型超敏反应(DTH)模型中，抑制内皮细胞分泌Hpse，可以防止基底膜上的HS降解及白细胞迁移[10]；在类风湿关节炎中，炎症细胞通过产生Hpse，降解类风湿关节中细胞外基质的HS，释放炎性细胞因子，加速受累关节的破坏[11]；溃疡性结肠炎和克罗恩病是一种慢性炎症性疾病，肠道上皮细胞的炎性改变，可以驱动Hpse的产生，导致局部炎症的恶性循环[12]。因此，通过上述研究表明，Hpse在自身免疫性疾病中发挥着重要的作用。

2 Hpse与T1DM的发病机制

T1DM是一种自身免疫性疾病，这已经在NOD大鼠中被广泛研究证实。T1DM病理过程中，胰腺β细胞被自身免疫T细胞选择性的破坏[13]。D′Alise等[14]认为自身免疫性T细胞对胰腺β细胞自身抗原清除发生在胰腺淋巴结，而这可能是效应性T细胞的异常应答和Treg T细胞调控不足的结果。Korpos等[15]认为位于胰岛基底膜的HS可以构成屏障，阻碍白细胞的迁移，从而抑制炎症应答。最近有研究表明，在T1DM的起病初期的NOD小鼠中，胰岛炎性病变的T细胞表达高水平的Hpse；相反，在年轻的糖尿病前驱期小鼠中，胰岛周围的T细胞低表达Hpse。HS不仅存在于胰岛的基底膜中，而且大量分布于整个胰岛，而HS的缺失与β细胞的凋亡有密切联系，HS的类似物有利于β细胞的存活；同时，在相关动物模型中，发现NOD雌性小鼠在Hpse抑制剂或HS(PI-88)类似物的干预下，可以显著延长T1DM的起始期和减少发病率；并且与空白对照组中相比，PI-88治疗有助于保护胰岛完整，避免胰岛炎症中β细胞的比例大量下降[16]。同时，Jones等[17]认为HS能给予β细胞抗氧化损伤的能力，这可能是由于其高代谢和高生物合成活性的作用，而这种机制弥补β细胞内自由基清除酶呈低水平的不足[18]。Hpse在T1DM的发病过程中，促进白细胞从胰腺血管中迁移入周围组织并且降解β细胞生存所需的HS，导致胰岛分泌胰岛素减少。因此，Hpse在参与T1DM的病变过程中发挥着重要的作用，加速疾病的胰岛炎症进展和β细胞的凋亡。

3 Hpse与糖尿病并发症

目前T1DM的治疗方式主要依赖外源胰岛素治疗，其血糖的控制与并发症的预后有着密切的联系。尽管胰岛素治疗可以满足糖尿病患者的个体化需求，但精准控制血糖水平仍是一个难题。作为后果，随着大血管及微血管的病变的发展，心脏、肾脏、视网膜、神经系统的疾病将逐渐恶化。Forbes等[19]认为，糖尿病血管并发症与晚期糖化终产物的积累相关。

3.1 Hpse与糖尿病肾病 最近有研究表明，Hpse在糖尿病肾病的发展过程中发挥着重要的作用，其在蛋白尿肾脏疾病的实验模型已经成功建立[20]。糖尿病肾病的特征是伴随肾小球基底膜通透性增加，引起蛋白尿的产生和肾小管及间质的纤维化；相关实验证实舒洛地特(Hpse抑制剂)可以有效地抑制Hpse的活性和肾小管纤维化标记物的表达，进一步说明Hpse可能成为治疗糖尿病肾病的一个潜在靶点[21]。Turgut等[22]认为高血糖症可以增加Hpse在肾脏上皮细胞的表达。有报道指出，在人类糖尿病肾病中肾小球的Hpse水平与尿液中Hpse一致，而同肾小球基底膜中HS成反比，且在T1DM的动物模型中也证实了这一观点[23]。Masola等[24]认为，Hpse加重糖尿病肾病患者蛋白尿的机制可能是其与肾小球及基底膜细胞的HS相互作用，引起HS降解而释放大量的生物活性物质，促使肾小球血管内皮的通透性增加，加速各类蛋白溢出；Hpse也在糖尿病肾病肾小管中强烈表达，其可能通过FGF-2信号通路影响肾小管的纤维化。有研究表明，当清蛋白超载晚期糖化终产物时，可以通过PI3K/Akt信号通路刺激Hpse在肾小管内皮细胞的表达[25]。通过上述研究说明，Hpse主要通过作用于蛋白尿和肾小管的纤维化的进程，从而加重糖尿病肾病的发展。

3.2 Hpse与糖尿病视网膜病变 Hpse可能在糖尿病视网膜病变中发挥着重要作用。最近有研究表明，Hpse在高糖处理的人类视网膜上皮细胞和糖尿病动物模型视网膜血管内皮细胞上高表达，而Hpse的活性增加与VEGF的水平呈正比，促进视网膜新生血管瘤的形成，加重糖尿病视网膜病变；在PI-88的干预治疗下，可以阻止VEGF在视网膜内皮细胞和糖尿病视网膜病变的上调[26]。白细胞在视网膜内皮细胞的黏附水平是糖尿病视网膜病变的早期指标；而抑制Hpse可以减少ICAM-1和VEGF的表达，从而影响视网膜脉管系统和相关局部血供[27]。Rao等[28]认为Hpse在高糖水平造成的血管损伤中发挥着更重要的作用，可能与其参与血管动脉粥样硬化有关。因此，Hpse参与糖尿病视网膜病变的过程中，主要通过作用于视网膜新生血管的不断形成及其局部血流的供应，影响糖尿病视网膜病变的进展。

4 总结及展望

T1DM的发病机制目前仍然不明确，而其治疗手段比较有限，并发症预后并不理想。Hpse在T1DM的病理过程及其并发症中发挥着重要的作用，Hpse抑制剂或HS类似物将对T1DM的治疗和急救具有巨大应有价值。Hpse抑制剂或HS类似物在T1DM早期不仅可以阻止疾病的发展，而且可以增强HS保护胰腺β细胞的作用。通过保护β细胞的活性和功能，可以减轻对外源性胰岛素调控血糖的依赖，同时使患者在预防糖尿病血管病变中获益。然而，Hpse抑制剂或HS类似物目前在T1DM治疗方面应用仍不广泛，其药物具有不良反应较多、特异性不高等缺陷，有待科学工作者进行大量科研实验。

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陈紫阳(1986-),在读硕士，主要从事神经药理学研究。

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.19.032

R966

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1671-8348(2015)19-2676-03

2014-11-18

2015-02-16)