胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发病机制及治疗进展

余 周 综述,张 伟审校

(重庆医科大学附属第一医院胃肠外科 400016)

·综 述·

胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发病机制及治疗进展

余 周 综述,张 伟△审校

(重庆医科大学附属第一医院胃肠外科 400016)

胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤;发病机制;治疗进展

胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤是来自边缘区B细胞的非霍奇金淋巴瘤，胃是最常见的发病部位。胃MALT淋巴瘤起源于大多数由Hp感染后获得的黏膜淋巴组织，多见于胃窦或胃体远端，常表现为惰性，分为低分化和高分化类型。胃MALT淋巴瘤包括40%～50%的胃原发性淋巴瘤， 20%～40%的结外淋巴瘤，4%～9%的非霍奇金淋巴瘤和1%～6%的胃恶性肿瘤。本文从胃MALT淋巴瘤的发病机制及治疗进展作一综述。

1 胃MALT淋巴瘤基本情况

黏膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤是来自边缘区B细胞的非霍奇金淋巴瘤，这种淋巴瘤发生在多个结外器官，包括胃肠道、肺、唾液腺、甲状腺、眼附属器官、肝或皮肤；其中，胃是最常见的部位。胃MALT淋巴瘤起源于由Hp感染后获得的黏膜淋巴组织，多见于胃窦或胃体远端，常表现为惰性[4]。胃MALT淋巴瘤常为多灶性，胃MALT 淋巴瘤可发生母细胞转化，主要转化为免疫母细胞或CBI 细胞，当母细胞成分达20%以上时预示着向弥散性大B细胞淋巴瘤转化。胃MALT淋巴瘤分为低分化和高分化类型。低度病变几乎总继发于幽门螺杆菌感染的MALT。高度病变可自主产生或产生于低度病变成分，并且可以扩散到淋巴结、邻近器官组织或远处部位[5]。

2 胃MALT淋巴瘤发病机制

有研究发现约90%的胃MALT淋巴瘤的患者感染了幽门螺旋杆菌，上述患者约70%对根除幽门螺旋杆菌治疗有效[2]。实验室研究表明肿瘤B细胞不对Hp起免疫反应，但其增殖依赖于对Hp特异的T细胞[1]，肿瘤浸润幽门螺旋杆菌特异性T细胞产生IL-2和其他细胞因子刺激肿瘤性B细胞的生长[5]，这需要B和T细胞之间的CD40和CD40配体的共刺激分子之间的相互作用。同时幽门螺旋杆菌产生细胞毒素相关基因A(CagA)蛋白，与胃MALT淋巴瘤的发生密切相关。CagA蛋白被转移到B淋巴细胞，从而促进淋巴瘤的发展[22]。

高水平的增殖诱导配体都是由胃MALT淋巴瘤浸润的巨噬细胞产生的，其直接刺激幽门螺旋杆菌和幽门螺杆菌特异性T细胞。增殖诱导配体是肿瘤坏死因子(TNF)，是B细胞发育、成熟和存活的重要家族成员。但应注意的是，增殖诱导配体的存在不利于幽门螺旋杆菌根除后淋巴瘤的消退[25]。

胃MALT淋巴瘤中，t(11；18)(q21;q21)/API2-MALT1易位是最常见的。易位融合形成有功能的嵌合体API2 -MALT1，这个有功能的嵌合体增强NF-κB通路的能力[3,23]。临床上幽门螺旋杆菌阴性的肿瘤较幽门螺杆菌阳性肿瘤更容易出现API2-MALT1融合。胃MALT淋巴瘤中，t(11;18)(q21;q21)/API2-MALT1易位病例多数不响应根除幽门螺旋杆菌治疗[20-21]。但t(11;18)(q21;q21)/API2-MALT1易位的病例很少转化为弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)[21]。

约5%的胃MALT淋巴瘤患者伴有t(1;14)(P22,Q32)易位。患者伴有t(1;14)(P22,Q32)易位显示出很强的异常核Bcl-10基因免疫染色。有研究表示，Bcl-10核表达可能提示其对抗Hp治疗不反应[11]。

t(14,18)(Q32;Q21)易位在MALT淋巴瘤中发现的第2个最常见的易位，这个易位发生在同一染色体。其常存在于滤泡性淋巴瘤[25]。Bcl-2蛋白是一种抗凋亡蛋白，这有助于B细胞存活和扩张克隆。Bcl-2蛋白表达不仅在易位阳性的患者也可在易为阴性的患者。有研究指示Bcl-2蛋白的表达与胃MALT淋巴瘤的恶性程度有关,其表达强度与恶性程度呈正相关[23]。

t(3;14)(P14,Q32)(IGH-FOXP1)是在MALT淋巴瘤中新近被描述的异常。这样的像差FOXP1 mRNA和蛋白的表达。有研究表明约10%MALT淋巴瘤患者存在这种异常。最近的研究描述了t(3;14)(P14，Q32)存在于弥散性大B细胞淋巴瘤中[25]。有研究表明这种易位对于胃MALT淋巴瘤有不良的临床结果。

在MALT淋巴瘤中，上述易位促进肿瘤发生。他们中的大多数涉及相同的通路，通过NF-κB途径的活化，以发挥其致癌活性，从而导致了一些细胞的存活和增殖[3]。MALT1和Bcl-10蛋白参与NF-κB转录因子的活化，NF-κB转录因子调节B细胞发育、生长，并产生细胞因子和生长因子，如TNF-α家族(BAFF)。最新的研究表明，患者血清中BAFF水平越高，肿瘤的进展越快，预后越差[25]。

3 胃MALT淋巴瘤的治疗

3.1 治疗早期胃MALT淋巴瘤

3.1.1 抗菌药物治疗 根除幽门螺旋杆菌治疗可使约80%的低恶性阶段淋巴瘤完全缓解(CR)[15]。对于幽门螺杆菌阴性的胃MALT淋巴瘤患者，有学者建议抗菌药物治疗仍为首选治疗方案[7，10]。高度恶性胃MALT淋巴瘤仍然可以响应抗幽门螺杆菌根除治疗[17]。因此，抗菌药物治疗是低度恶性胃MALT淋巴瘤合理的初始治疗。若抗菌药物治疗后，用荧光原位杂交法检测到Bcl-10核表达，证明肿瘤的发展已与Hp作用无关，同时说明抗菌药物治疗胃MALT无效[11]。抗菌药物治疗后，淋巴瘤消失可能需要几个月的时间，病理上CR甚至可能长达18个月。

3.1.2 放疗 对于难治性或幽门螺旋杆菌阴性的早期阶段的胃MALT淋巴瘤，放疗是一个最合理的治疗方法[16]。有研究表明胃MALT淋巴瘤接受单纯放疗后高达90%的患者达到了CR，5年无进展生存率约为98%。因此，可以看出放疗是有效且安全的一种治疗方案[17]。

3.1.3 化疗 有研究指出口服环磷酰胺对顽固性抗菌药物治疗的胃MALT淋巴瘤有89%的CR率。患者伴t(11,18)(Q21,Q21)似乎是耐受口服烷化剂，有研究指出只有10%的患者实现持久缓解[18-19]。另一项研究指示给予核苷类似物输注化疗后，约有84%的患者达到CR，有研究表明患者伴t(11,18)(Q21，Q21)的存在不会影响2-氯脱氧腺苷化疗效果[13]。

3.1.4 铂衍生物 有研究指示奥沙利铂对于胃MALT淋巴瘤的缓解率达到94%，其中约有56%达到CR，对于易位t(11;18)(Q21，Q21)阳性患者的治疗结果并无差异[13]。

3.1.5 利妥昔单抗 有研究表明顽固性或不符合抗菌药物治疗的胃MALT淋巴瘤用利妥昔单抗单药治疗后，46%的患者有病理和临床CR和31%有部分缓解(PR)。另一项研究表明，利妥昔单抗联合氟达拉滨联合应用治疗胃MALT淋巴瘤的效果更好。方法是第1天利妥昔单抗静脉滴注，第1～5天氟达拉滨静脉滴注，每隔4周1个周期，一共4～6个周期。在第1个周期后，在化疗的第1～5天静滴氟达拉滨的同时口服氟达拉滨。谁取得了CR患者接受一个额外的周期，谁取得了PR的患者，共接受6个周期的化疗。有相关研究显示按上述治疗方案治疗后患者总有效率为100%，而90%的患者达到CR，2年的胃MALT淋巴瘤的无进展生存率为100%[8-9]。

3.1.6 CHOP后CVP方案 该化疗方案为3个周期，其次是4个周期的CVP。有研究报道该方案化疗后5年总生存率约为87%[13]。

3.1.7 手术治疗 对于早期的胃MALT淋巴瘤[22]，特别是高度恶性的胃MALT淋巴瘤，多数学者认为手术切除是重要的治疗手段[24]。手术不仅能切除局部病变，而且有利于准确分期，明确病理类型[26]。由于胃MALT淋巴瘤的惰性特点，病变很少有全身淋巴结扩散，因此淋巴结容易清扫干净。手术过程中应行广泛切除和广泛淋巴结清扫，尽可能的切除瘤体及转移灶，为了达到根治的目的，行D2式淋巴结清除比较合适。术后辅助化疗，可以防止复发[24-26]。

总之，幽门螺旋杆菌阳性患者，首先应行抗幽门螺旋杆菌治疗。如果幽门螺旋杆菌感染反复，应该重复抗幽门螺旋杆菌治疗，同时每3～6个月内镜检查1次。如果12个月后疾病仍未治愈，患者应接受放疗或单药化疗或联合化疗治疗。幽门螺旋杆菌阴性的患者，或伴t(11,18)(Q21，Q21)易位应接受抗菌药物治疗，除了内镜密切随访，如果长期抗菌药物治疗无缓解，需采取化疗或加放疗。同时对于早期阶段的胃MALT淋巴瘤，特别是对高度恶性的胃MALT淋巴瘤的患者，可采取手术治疗，术后再辅以化疗更可提高治疗成功率。

3.2 治疗晚期胃MALT淋巴瘤 化疗是治疗晚期胃MALT淋巴瘤的首选治疗方案。美国国立综合癌症网络指南表明，患者晚期阶段的胃MALT淋巴瘤应该接受化学免疫疗法或加局部放射治疗。新的细胞毒性药物如铂衍生物或者嘌呤类似物有可能对晚期胃MALT淋巴瘤有较好的疗效。有研究指出，对于晚期胃MALT淋巴瘤，手术治疗效果较差，但患者有胃穿孔等并发症时，需考虑手术治疗[13]。

4 结 论

胃MALT淋巴瘤是最常见的结外B细胞淋巴瘤,具有低恶性、临床少见、误诊率高的特点。胃MALT淋巴瘤好发于胃窦或胃体远端，常表现为惰性。幽门螺旋杆菌感染及巨噬细胞产生的高水平的增殖诱导配体均对胃LALT淋巴瘤的发生发展产生重要影响。遗传异常在胃MALT淋巴瘤是常见的，其中t(11；18)(q21;q21)易位是最常见的易位。对于早期胃MALT淋巴瘤，特别是对于幽门螺旋杆菌感染阳性的患者，抗菌药物治疗是首选的治疗方式。如果12个月后疾病仍未治愈，患者应接受放化疗或者手术治疗。同时对于早期阶段的胃MALT淋巴瘤，特别是高度恶性的胃MALT淋巴瘤，可采取手术治疗，术后再辅以化疗更可提高治疗成功率。对于晚期的胃MALT淋巴瘤，放化疗是治疗晚期胃MALT淋巴瘤的首选治疗方案，但若患者有胃穿孔等并发症时，需考虑手术治疗。

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余周(1989-),医师,硕士,主要从事胃肠道疾病的研究。

△通讯作者，Tel:13808353353；E-mail:cyzhangwei@hotmail.com。

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1671-8348(2015)19-2684-03

2015-02-08

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