Survivin与VEGF在类风湿关节炎发病机制中的研究进展*

马 莎 综述，林 俊，晋 松，李 芹，张 虹 审校

(云南省第一人民医院风湿免疫科，昆明 650032)

·综述·

Survivin与VEGF在类风湿关节炎发病机制中的研究进展*

马 莎 综述，林 俊，晋 松，李 芹，张 虹 审校

(云南省第一人民医院风湿免疫科，昆明 650032)

关节炎，类风湿；血管内皮生长因子；存活素

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的全身性自身免疫性疾病，以滑膜的异常增生和血管翳形成并侵入关节软骨造成骨和关节软骨破坏为特征[1]。关于RA发病机制的探究一直处在不断的发展中，近年来对RA患者的滑膜组织异常增生做相应分析，表明 RA滑膜细胞具有凋亡不足的特点[2]，滑膜细胞异常凋亡及病理性血管新生可能在RA的发生和发展过程中起着关键的作用[3]。Survivin作为迄今发现的最强的凋亡抑制因子，通过抑制滑膜细胞凋亡和促进血管新生在RA的发生和发展中发挥重要作用。血管内皮生长因子(VEGF)作为血管新生的关键细胞因子通过多重途径促进RA的发生及发展。

1 Survivin与RA的相关研究

1.1 Survivin简介 Survivin是1997年Ambrosini发现的凋亡抑制蛋白 (inhibitor of apoptosis of protein，IAP)家族成员之一，其蛋白由142个氨基酸组成，相对分子质量为16.5×103。Survivin不仅是机体内调控细胞凋亡和细胞周期重要原件之一，也是迄今发现的最强的凋亡抑制因子[4]。一般而言，Survivin在分化成熟的组织中不表达或低表达，在健康成人的胸腺、血管内皮细胞胞、睾丸和分泌期子宫内膜仅少量表达，高表达于各种胚胎组织，而在各种恶性肿瘤中则过量表达[5]。近年来研究发现，Survivin异常表达与RA关系密切，2007年Svensson等[6]发现高水平的Survivin对于RA病程中放射学改变的进程是一个独立的预测因子。Bokarewa等[7]的研究表明，Survivin的表达与RA的关节侵袭程度呈正相关，而血清中的Survivin抗体减缓这种侵袭过程。还有研究显示改变病情的抗风湿药可降低Survivin水平[8]，并且用Survivin反义寡核苷酸下调Survivin表达可以导致IL-6水平下降从而减轻炎症反应，这些都表明Survivin参与调节关节疾病的侵蚀过程而其特异性抗体对其自身的免疫反应间接的保护关节不被侵蚀。由上述可见，Survivin对于类风湿关节炎的诊断及预后的评估预测有重要意义。

1.2 Survivin在RA中的抗凋亡途径

1.2.1 Survivin结合caspase家族蛋白实现抗凋亡 机体内的凋亡途径包括直接凋亡途径和间接凋亡途径。直接凋亡途径又称为线粒体/细胞色素C介导通路[9]，线粒体可释放细胞色素C到细胞质内，细胞色素C可与凋亡相关因子1结合，促使pro-caspase-9与其结合形成凋亡小体，从而使无活性的pro-caspase-9变成高活性的caspase-9，caspase-9能激活其他的如caspase-2、caspase-3、caspase-7及caspase-8等caspase家族蛋白，从而诱导细胞凋亡[10]。最新的研究显示：caspase家族蛋白高表达于RA病变关节组织，而Survivin能与滑膜组织中caspase家族中的成员，特别是caspase-9、caspase-3及caspase-7特异性结合，从而阻止了细胞凋亡，进而促进了滑膜组织的异常生长，导致了RA的发生和发展[11]。

1.2.2 Survivin与Smac/DIABLO作用实现抗凋亡 Smac/DIABLO蛋白是由线粒体分泌的一种凋亡蛋白，其在细胞凋亡中主要的作用为消除凋亡抑制蛋白。Smac/DIABLO蛋白在机体内可促进pro-caspase-3蛋白水解激活为有高活性的caspase-3的酶蛋白，而Survivin可与caspase-3直接结合达到抗凋亡的作用[12]。有研究表明，Survivin可与Smac/DIABLO蛋白直接结合，生成蛋白多聚体，这种蛋白多聚体可导致相关病变组织XIAP活性明显增加，XIAP有比Survivin更强的抗凋亡机制，其途径也为结合caspase-3最终达到抗凋亡。而Smac/DIABLO在滑膜病变组织部位分泌较多，其抗凋亡机制可能为Survivin与滑膜组织中Smac/DIABLO直接结合，进一步致使XIAP活性增加，XIAP与caspase-3直接结合，最终达到了抗凋亡，导致滑膜组织异常增生[13]。

1.2.3 Survivin抑制p53活性 p53是重要的肿瘤抑制基因，其主要编码一种相对分子质量为53×103的蛋白质，所以命名为p53。该基因最初被认为是一种抑癌基因，但随着近十年研究的深入，p53作为抑制细胞生长的基因的功能逐渐被揭示出来。一般而言，p53介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用，p53蛋白能与DNA特异结合，其活性受乙酰化、磷酸化、泛素化和甲基化等翻译后修饰调控。但是最新的研究表明，p53也表达于关节病变的滑膜组织，而Survivin作为抗凋亡蛋白与p53互为竞争关系，其在滑膜组织可抑制p53的活性，导致了滑膜组织的异常增生[14]。

2 VEGF在RA中的促血管新生作用

2.1 VEGF简介 VEGF 是高度保守的同源二聚体糖蛋白，由于mRNA不同的剪切方式，VEGF mRNA经剪切产生出VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF185、VEGF206等至少5种蛋白形式。VEGF 被认为是血管新生过程中的核心因子，组织内促血管内皮细胞生长因子和抗血管内皮细胞生长因子同时存在，且保持相对平衡，VEGF可明显调节血管的发展，通过结合到相应数量受体调节血管和淋巴管生成[15]。近年来发现，VEGF 蛋白也高表达与滑膜组织，其可能与RA滑膜组织中血管的形成密切相关。

2.2 VEGF 在RA中的促血管新生途径

2.2.1 VEGF 直接促RA中的血管新生 VEGF可在很多健康成人和动物组织中表达，但一般水平表达较低，在缺血、缺氧特别是肿瘤细胞中，由于血管生成的需要，VEGF 无论是在 mRNA 的水平还是在蛋白水平均有过量的表达。有研究表明RA 患者滑膜组织能够分泌VEGF，其细胞来源主要是滑膜衬里层细胞及滑膜下层巨噬样细胞和成纤维样细胞，相关的体外试验也证明了关节炎的滑膜细胞能够分泌较高水平的VEGF[16]。VEGF121、VEGF145和VEGF165本身作为血管内皮细胞生长因子，直接作用于血管内皮细胞促进其增殖。新生血管被认为是形成和维持 RA 血管翳的一个重要因素，同时抑制血管生成的药物被证实可有效缓解RA的病情[17]。

2.2.2 VEGF打破血管新生平衡 健康人关节滑膜组织中，血管新生的平衡对维持其关节的稳定性与连贯性发挥着至关重要的作用，当受到外周环境刺激时，VEGF过量表达，导致维持血管平衡的调控被打破，以致血管在滑膜组织中过量增生，最终导致了RA的发生。Kasama 等[18]发现，活动期RA患者滑液中中性粒细胞所含的 VEGF 比稳定期患者显著增多，也比处于活动期的 RA 患者外周血中性粒细胞所含的 VEGF 明显增多。Hashimoto等[19]也提出RA 血清 VEGF 水平与疾病严重程度及并发症的出现存在相关性，另外，治疗后血清VEGF 水平明显低于治疗前，而且临床症状的改善与其水平下降有关。鉴于VEGF在RA关节侵蚀和破坏中的重要作用，通过对VEGF表达的抑制、使用VEGF抗体或可溶型受体、阻断下游信号的转导等将可能作为治疗 RA 的潜在靶点。

2.2.3 VEGF干扰抑制树突细胞途径 树突细胞也称DC细胞，是一种既具分支或树突状形态及吞噬功能，又能提呈抗原的细胞，其在机体内直接受T细胞和B细胞控制。研究显示，VEGF可明显干扰树突细胞的正常生理生化功能，干扰关节滑膜细胞的正常代谢，最终促使了RA的发生和发展。

3 Survivin与VEGF相互作用

另外，多份研究均提示，Survivin可与许多血管调节因子，特别是VEGF相互作用。Survivin表达异常增高则促进VEGF诱导的内皮细胞增殖和三维毛细血管网的形成[20]。在VEGF诱导下，内皮细胞中Survivin表达增强，抑制内皮细胞凋亡，促进血管生成[21]。Mesri等[22]发现用反义技术使内皮细胞Survivin表达缺失，可抑制VEGF介导的内皮细胞保护作用，促进内皮细胞的凋亡和血管的退行性变，进而阻抑血管新生。Survivin与VEGF相互作用，最终也是RA发生和发展的关键。

4 小结

Survivin及VEGF与RA的发生密切相关，其机制主要是通过Survivin的抗凋亡与VEGF 促进血管新生实现的，且Survivin与VEGF相互作用，共同促成RA发生和发展。尽管当前Survivin及VEGF促进RA发生和发展的机制还有未明之处，但是相信随着对RA发病机制研究的不断深入，Survivin、VEGF在RA中的作用及关系将被逐步阐明，相关Survivin及VEGF的下游分子可能会不断被发现，为RA的生物靶向治疗奠定基础。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.04.039

云南省科技厅昆明医科大学联合专项基金(2011FB215)。 作者简介：马莎(1982-),硕士，主要从事自身免疫性疾病的临床与基础研究。

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1671-8348(2015)04-0541-03

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