LOXL1基因与剥脱综合征的研究进展*

邱春丽 综述，郭 鑫，陈雪艺△ 审校

(1．新疆医科大学第一附属医院眼科，乌鲁木齐 830054；2.三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌 443002)

·综述·

LOXL1基因与剥脱综合征的研究进展*

邱春丽1综述，郭 鑫2，陈雪艺1△审校

(1．新疆医科大学第一附属医院眼科，乌鲁木齐 830054；2.三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌 443002)

剥脱综合征；剥脱性青光眼；LOXL1基因

剥脱综合征(XFS)是引起继发性开角型青光眼的常见病因，其特征性表现为：片状白色絮状物沉积于眼前房及眼内其他组织，引起房水外流受阻，从而导致眼压增高和视神经受损，并最终发展为青光眼，严重者将致盲。研究发现，约25%XFS 患者可并发高眼内压，其中1/3患者最终发展为剥脱性青光眼(exfoliative glaucoma，XFG)。XFG较原发性开角型青光眼预后差，约占全球开角型青光眼的25%，且罹患青光眼的风险将随XFS病程进展增加[1]。流行病学调查显示，近15年内约50%的XFS眼最终发展为青光眼[2]。此外，XFS亦是一种全身性疾病，常引起眼部及眼外其他组织纤维物质的异常沉积。有研究推测XFS发病机制可能与异常弹性纤维过量产生相关[3]。然而，XFS发病机制复杂，易受遗传及环境因素影响，具有很强的遗传易感性，并呈现明显的地域及特定的种族聚集性[4]。目前大量研究表明：LOXL1基因是XFS最密切相关的遗传变异基因。此外，在大多数人群中研究发现：LOXL1基因编码序列中无恒定的风险等位基因，推测LOXL1基因与XFS强相关性可能由LOXL1基因非编码序列变异引起。因此，探讨LOXL1基因在XFS发病机制中的作用将为研究XFS及XFG分子机制提供有力线索。

1 LOXL1及其基因

LOXL1是赖氨酸氧化酶家族成员之一，其基因位于15q24．q25和15q22，是促进胶原纤维及弹性纤维发育成熟和维持内环境稳定的关键酶。生理情况下，LOXL1氨基端与Fibulin-5羧基端迅速结合，催化弹性蛋白原赖氨酰脱氨基化，促进其共价交联为成熟弹性蛋白，参与弹性纤维的形成、维持和重塑过程[5]。在盆腔脏器脱垂患者中研究发现，盆底结缔组织LOXL1表达升高，且与脱垂程度相关[6]。此外，Liu等[7]发现：LOXL1基因敲除小鼠体内弹性纤维出现异常聚集，表现为皮肤松弛、憩室、直肠脱出。同时Wiggs等[8]也发现LOXL1缺失的小鼠眼前节出现异常剥脱性物质的沉积。以上研究均表明，LOXL1参与XFS病理生理过程，并在弹性纤维异常生成和沉积过程中发挥作用[9]。

2 XFS遗传机制

目前，XFS的发病原因尚不清楚，可能受遗传及环境因素共同影响[4]。流行病学调查显示：XFS在老年人群中高发，且不同地区不同人群发病率各异[10]，提示XFS具有明显的地域性和特定的种族聚集性。国外相关报道发现，该病在以斯堪的纳维亚半岛地区患病率最高[11]；部分地区年龄大于或等于50岁人群患病率如下：冰岛11%，芬兰8.1%。同时，XFS在白色人种的发病率较高，我国香港地区60岁以上汉族人群患病率为0.4%，新加坡地区40岁及60岁以上汉族人群的患病率分别为0.2%和0.7%。此外，在我国新疆库车地区：年龄大于或等于60岁维吾尔族人群XFS患病率为2.2%；大于或等于80岁XFS患病率为9.5%，其中因XFS致眼盲者占28.1%。以上数据显示：XFS在不同种族的患病率差异较大，提示遗传机制可能是其危险因素。

在以家系为基础的研究中发现：XFS具有明显的家族聚集性，XFS患者的家属患病率较一般人群高。XFS的家族聚集现象提示该病可能具有常染色体显性遗传或其他遗传模式，如X性连锁遗传、母系遗传和常染色体隐性遗传等[12]。然而，目前的研究尚未证实XFS清晰的遗传方式。因此，XFS发病原因可能涉及多基因和(或)环境因素。此外，XFS发病呈现老年及晚发趋势，其发病率随年龄增加，通常于老年时期发病确诊[1]。同时，由于在区分健康人群与最终罹患该患者群和寻找两代以上患病个体的家系中存在困难，因此，尚难以进行传统的连锁分析和关联研究。一项芬兰XFS家族系全基因组连锁分析的结果显示：XFS的遗传位点位于18q12．1-21．33、2q、17p和19qL30[4]。

3 LOXL1基因与XFS

3.1LOXL1基因变异与XFS 研究发现，LOXL1基因变异可能与XFS患者组织中特征性的异常纤维蛋白沉积相关。近来基因学研究已经证实LOXL1基因编码区变异与XFS的发生、发展有着密切联系[13]。Thorleifsson等[14]对瑞典和冰岛两个国家XFS患者进行了全基因组关联性研究，研究结果显示：XFS、XFG与LOXL1基因中的3个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)密切相关，即rs1048661、rs3825942与rs2165241，该研究结果亦在美国、澳大利亚及欧洲人群中得到证实。Chen等[15]研究发现，LOXL1基因与XFS、XFG发病相关，且主要与SNP rs1048661有高度关联性。他们还发现：我国人群中SNP rs1048661和rs2165241的危险等位基因与白种人群恰好相反。有学者对64例新疆维吾尔族XFS患者和127例对照组病例进行了LOXL1基因rs1048661、rs3825942及rs2165241位点分析，结果显示：3个位点的等位基因频率、基因型及单倍型在XFS和XFG患者中差异均存在统计学意义，且这3个位点的等位基因频率及基因型分布亦不同[16]。可以推测，这些SNPs可能与功能等位基因有着紧密关联[17]。在大量人群中研究发现，LOXL1基因编码序列中无恒定的风险等位基因，因此，LOXL1基因与XFS强相关性是否由LOXL1基因非编码序列变异引起抑或存在其他机制尚需进一步研究。

3.2LOXL1基因表达改变与XFSLOXL1基因表达改变可能导致XFS。最近的研究揭示：LOXL1基因功能丢失及表达减少是XFS发生的重要遗传机制[18]。在XFS早期，LOXL1可代偿性蓄积于细胞外间隙，其表达水平及活性均明显上调；在病程晚期，LOXL1表达下调并影响弹性纤维稳态[4]。Fan等[19]对196例XFS及 201例对照组进行LOXL1基因25个单核苷酸序列多态性的研究发现：LOXL1基因启动子区的rs12914489和rs16958477位点单倍体具有多态性，且存在疾病性危险与保护型等位基因变异，可影响rs1048661(R141L)和rs3825942(G153D)的错义表达，增加XFS易感性。因此，推测LOXL1基因启动子区SNP位点突变引起基因表达改变或缺失，并最终引起疾病的发生、发展。

3.3LOXL1基因其他机制LOXL1基因参与XFS病理生理过程尚存在其他机制，其中LOXL1基因序列改变对LOXL1基因剪接过程影响的研究最为深入。研究表明，非编码SNP可影响LOXL1的mRNA剪接过程。Zhang等[20]研究发现，多巴胺D2受体基因含有2个内含子SNPs，其可降低剪接产物表达。以LOXL1为例，其内含子SNP可能改变LOXL1剪接过程。虽然针对LOXL1内含子序列的研究甚少，但目前已经证实SNP rs2165241与XFS的发生密切相关[19]。

4 展望

XFS是导致继发性开角型青光眼的常见病因，具有明显的地域和种族聚集性。LOXL1作为弹性纤维系统形成的关键酶，是XFS最密切相关的遗传变异基因，其可通过基因突变、基因表达改变等机制参与XFS病理生理过程。然而，有研究发现LOXL1与原发性开角型青光眼发生并无明显联系[10]，提示环境或遗传等因素可能参与青光眼发生、发展过程。近年来，LOXL1基因多态性参与疾病发生机制的研究已经成为焦点，但仍有许多问题尚待阐明，如在大量人群中研究发现LOXL1基因编码序列中无恒定的风险等位基因。此外，大量重复实验研究表明：LOXL1基因R141L和G153D位点变异并非引起疾病的直接原因[21-22]，推测LOXL1基因上下游可能存在功能性变异体或LOXL1基因与XFS强相关性可能是由LOXL1基因的非编码区变异引起。因此，为解决上述问题仍需对 XFS发病机制进行全面综合性研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.04.037

国家自然科学基金资助项目(81360153)；新疆维吾尔自治区自然科学基金面上项目(2013211A103)。 作者简介：邱春丽(1989-)，在读硕士，主要从事眼底疾病研究。△

,E-mail：ykcangel@163.com。

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