糖皮质激素与创伤后应激障碍的研究进展*

陈蓓婧 综述，李 敏 审校

(第三军医大学：1.心理学院军事心理学教研室；2.护理学院野战护理学教研室，重庆 400038)

·综述·

糖皮质激素与创伤后应激障碍的研究进展*

陈蓓婧1,2综述，李 敏1△审校

(第三军医大学：1.心理学院军事心理学教研室；2.护理学院野战护理学教研室，重庆 400038)

应激障碍，创伤后；糖皮质激素；信号通路；预防

创伤后应激障碍(PTSD)是指经历创伤性事件后形成的一种焦虑障碍。创伤暴露后大约有10%的患者随后会发展为PTSD。PTSD的诊断基于事件发生后出现的三类症状：(1)重复体验创伤性事件，包括事件的侵入性回忆和噩梦；(2)回避与创伤性事件相关的刺激，整体反应麻木；(3)警觉性增强，包括睡眠紊乱和注意力不集中。诊断PTSD，上述症状至少持续1个月以上，并且对日常生活造成重大困扰和损害。PTSD的发生率日趋增加，研究PTSD的发病机制及如何预防PTSD成为当前的重点。

1 糖皮质激素(Gluocorticoids,GCs)与PTSD的关系

GCs是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的最终产物。HPA轴是神经内分泌系统的重要组成之一，它主要调节机体对外界应激的反应。在应激时，海马体刺激下丘脑室旁核分泌肾上腺激素释放激素(CRH)和精氨酸加压素(AVP)，CRH刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)，ACTH刺激肾上腺分泌GCs，GCs调节机体对外界刺激做出的反应。因此，GCs对垂体前叶和下丘脑产生负反馈作用，抑制CRH和ACTH的释放，从而抑制GCs的分泌。

最近一项研究表明，在荷兰总的创伤暴露人口中大约有10%患者终生PTSD诊断筛查为阳性。估计PTSD在一般人群中的终生患病率美国是6.8%，荷兰是7.4%[1]。那么并不是所有经历创伤暴露的患者最终都会发展为PTSD，因此假设PTSD的发展与生物危险因子相关，并且这类危险因子在症状出现前就已经存在。前瞻性研究表明，GCs信号的异常调节可能发生在PTSD之前，并可能是PTSD发生、发展的危险因子[2]。

1.1 创伤前GCs水平与PTSD Meta分析比较了PTSD和非PTSD个体的皮质醇水平，结果显示：PTSD与个体早上、下午和晚上的低皮质醇水平相关。然而Morris等[3]通过对47项研究的Meta分析提出：PTSD患者下午和晚上的皮质醇水平降低可能与创伤暴露有关，而不是PTSD所特有的，但是早上的皮质醇水平降低可能与PTSD有特异关系。早上清醒后皮质醇水平快速升高被称为皮质醇觉醒反应(cortisol awakening response,CAP)，CAP可以作为评价肾上腺皮质活动的指标[4]。van Zuiden等[5]通过从阿富汗战争返回的447名退伍老兵调查研究发现：在服役前测定的CAP和血浆皮质醇水平对预测PTSD并无意义。然而Pineles等[6]通过对60名消防员和实习警察的调查研究发现：PTSD的不同症状或许与创伤前皮质醇水平之间有不同的相关性。

1.2 创伤后早期GCs水平与PTSD 已有大量研究证实，PTSD患者在创伤后早期皮质醇水平发生变化。McFarlane等[7]通过采集48例车祸伤24 h内入院治疗的患者入院后前两天早上8:00、下午16:00，入院治疗后1、6个月的唾液,Aardal-Erolsson等[8]通过收集31例在黎巴嫩事件中遭受事故患者5 d、2、9个月的唾液得出：如果能在创伤后立即或者几天内收集患者早上的唾液，其皮质醇水平降低可以预示PTSD的发生。此外，也有证据表明收集创伤后至少5 d的下午和晚上的唾液，其皮质醇水平升高则预示PTSD的发生。Freidenberg等[9]通过分析在车祸伤中幸存的6名女性、3名男性不同时间(1 400 h、1 800 h和2 200 h)的唾液皮质醇认为：在患有和未患有PTSD的个体之间，尤其是女性，HPA轴的功能差异主要表现在下午和晚上。Shalev等[10]分析了155名(其中男性91名，女性64名；125名道路交通事故，19名恐怖袭击，11名其他)在创伤性事件中没有遭受损伤的幸存者的血浆ACTH及皮质醇水平，提出：创伤后立即或几天内测定患者血浆皮质醇水平并不能预示PTSD的发生。但Cernak等[11]通过观察31例颅脑创伤患者提出,颅脑创伤患者血清皮质醇呈现如下变化规律：伤后3 h内迅速升高，而伤后1～3 d逐渐下降至低于正常水平，大约在第5天出现第2次升高，随后逐渐降至正常水平。在整个观察期间，血清皮质醇的昼夜变化节律消失，且血清皮质醇变化程度与病情轻重呈正相关，可以判断预后。因此，皮质醇测定的方法和时间对于研究皮质醇与PTSD的关系显得尤为重要。

1.3 GCs受体与PTSD的关系 GCs在体内发挥作用的信号通路是复杂的，多种信号通路共同确定GCs调节细胞的敏感性[12]。GCs在中央和外周的功能通过盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)和GCs受体(glucocorticoid receptor,GR)调节。MR与GCs亲和力高，在基础GCs水平几乎达到饱和。GR与GCs的亲和力比MR低，只有当GCs水平升高时(在应激条件下)GR才发挥调节作用[13]。此外，两种受体在机体内的分布亦不同，MR主要分布于脑边缘结构内如海马、杏仁核和额叶皮质，而GR广泛分布于所有脑区[14]。目前还不能直接通过大脑测定GR和其他GR通路情况[15]，临床研究一般通过检测外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)的GR情况。大量横向研究通过患有和未患有PTSD个体的比较，发现二者在PBMCs中GR数量是不同的[2]。然而，PTSD患者GR数量的变化报道不一致。一些研究表明：与健康者或有精神障碍的患者(例如焦虑、情绪病、精神病)相比，PTSD患者PBMCs中GR数量较高[16-17]。另一些研究则认为：与健康者相比，PTSD患者PBMCs中GR数量较低或相似[18-19]。这种显而易见的矛盾可能是受不同类型创伤、创伤暴露年龄、创伤后时间、对照组选取和测定GR数量方法的影响。

2 GCs信号通路与PTSD

2.1 FK506结合蛋白5(FKBP5) FKBP5是一种共同伴侣肽，直接由GCs受体活化诱导的FKBP5，作为GR-HSP70/90复合物的分子伴侣，降低了GR结合力，并且也降低了GCs信号。它负向调节GR转运至细胞核[20-21]。FKBP5基因的多态性与创伤暴露后个体发展为PTSD相关[22]。Yehuda等[23]通过横向研究提出：在9.11事件中，与那些未患有PTSD的幸存者相比，PTSD患者FKBP5 mRNA表达较低。Sarapas等[24]在随后的研究中也提出：目前患有PTSD的患者与终身未患有PTSD和PTSD症状缓解的患者相比，其FKBP5 mRNA较低。van Zuiden等[2]通过对448名士兵前瞻性研究提出：FKBP5低表达可能是PTSD发生的危险因子，FKBP5 mRNA的低表达可能与PTSD症状发展的风险增加相关[5]。

2.2 GCs诱导的亮氨酸拉链蛋白(GILZ) GILZ是亮氨酸拉链蛋白家族的一个新成员，属于转录因子TSC-22家族[25]。有学者[5]提出：PTSD症状发展的风险增加与GR目标基因GILZ高表达相关。GILZ与PTSD之间的关系研究报道较少。研究GILZ在PTSD中的作用或许能阐明PTSD的发生机制提供一种新的思路。

2.3 血清和GCs诱导的蛋白激酶-1 (SGK1) SGK1是新近发现的一种快速诱导型蛋白激酶，转化生长因子β1(TGFβ1)、一些炎症介质及机械张力等因素可将其激活，它主要在调节离子通道、细胞增殖与凋亡方面发挥关键作用[26]。目前有部分研究推测SGK1可能与PTSD的发生相关，但其机制仍不明确。

3 GCs水平对于PTSD临床预防的意义

目前，没有任何针对创伤暴露前(即初级预防)或在创伤暴露几小时或几天后(即二级预防)的干预措施被确信对于预防PTSD有效[27]。因此，需要建立一种新的以证据为基础的预防PTSD的干预措施。如果能够利用风险因子充分评估个体发展为PTSD的风险，这将有利于预防干预措施的研究和发展。到目前为止仍无有效的药理学方法来预防PTSD。而通过辨别GCs通路中的风险因子来预防PTSD发生的主要生物机制也未被阐明。但是GCs信号通路似乎与PTSD的发生相关，或许GCs信号通路是药物干预的一个重要靶向[2]。

3.1 GR激动剂 大量研究证明，由于脓毒症性休克或在ICU治疗的患者，初次使用大剂量氢化可的松，随后使用小剂量氢化可的松4～6 d，与那些未使用氢化可的松和使用安慰剂的患者相比，其PTSD症状更少[28-30]。最近，Zohar等[31]报道了一个小样本研究，一组在创伤暴露后6 h内给予100～140 mg氢化可的松或者安慰剂，比较两者在预防PTSD上有无差别。在随后的1～3个月，9例接受氢化可的松的患者与8例接受安慰剂治疗的患者相比，其PTSD症状较少。此外，接受氢化可的松的治疗组焦虑和抑郁症状也较低。提示创伤早期适当提高皮质醇的水平有利于预防或减少PTSD的发生。

3.2 GR拮抗剂 临床前研究表明，使用GR拮抗剂代替GR激动剂同样也可以预防严重应激后PTSD症状的发展。在一项飞行员的研究中，针对患有PTSD的小样本量退伍老兵使用7 d RU486(米非司酮，可以拮抗GR)治疗，1个月后观察到接受RU486组比接受安慰剂组PTSD评分较低[32]。提示GR拮抗剂有也减轻PTSD症状的作用，但还需要更多的研究。

3.3 催产素 当前，催产素已被提出作为一种有效的化学药物来预防PTSD并且已开展大量的临床研究[2]。在临床前研究中，Cohen等[33]报道，应激暴露后1 h或几天内调控催产素水平可以降低PTSD样焦虑行为。在创伤前1 h全身性催产素调控可以提高创伤后30 min的皮质酮水平，并促使PTSD样焦虑行为更快恢复到基线水平[2]。鉴于创伤前高GR水平[5]和创伤后早期低皮质醇水平[8]均为PTSD的危险因素，在围创伤期应用催产素调节这些危险因子可望预防PTSD。

4 小结

PTSD导致重大的社会和经济负担，并且使个人患生理和心理疾病的风险增加，例如抑郁和自杀[34]。绝大多数PTSD患者通常合并患有一至多种精神症状，包括重度抑郁症和心身相关障碍。如果未能适当和及时的治疗，PTSD通常转化为慢性疾病，社会和职业功能可能受到严重损害[35]。而慢性PTSD患者患其他疾病的风险也会增加，例如：心血管疾病、类风湿性关节炎、哮喘和痴呆[36]。虽然流行病学研究表明74%的女性和81%的男性会经历压力性事件，这类事件按照美国心理学协会诊断标准认为是创伤性应激[37]，但是仅仅只有小部分创伤暴露个体会发展成PTSD[38]。这就表明，了解创伤前、创伤中和创伤后存在的个体差异，可能对理解为什么部分个体会发展为PTSD，部分个体会自然恢复就显得尤为重要[8]。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.04.036

国家自然科学基金资助项目(31170994)。 作者简介：陈蓓婧(1985-)，助理实验师，本科，主要从事军事心理学研究。△

,E-mail：limin52267@tmmu.edu.cn。

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1671-8348(2015)04-0534-04

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2014-10-14)