溃疡性结肠炎脾胃气虚证的研究进展

汪 芸，崔丁鹿

(1. 中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2. 延边肿瘤医院，吉林 延吉 133000)

溃疡性结肠炎脾胃气虚证的研究进展

汪 芸1，崔丁鹿2

(1. 中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2. 延边肿瘤医院，吉林 延吉 133000)

溃疡性结肠炎；脾胃气虚证；结肠镜；组织病理学；免疫功能

溃疡性结肠炎(UlcerativeColitis，UC)是一种病因尚不明确且复发率高的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，已被WHO列为现代难治病之一。我国UC的发病率呈逐年上升趋势，患病率为11.6/10万[1]。本病属中医的“痢疾”“泄泻”范畴。《景岳全书》云：“泄泻之本，无不由脾胃，脾胃受伤，则水反为湿，谷反为滞，精华之气不能输化，乃至合污下降而泻痢作矣。”历代医家认为UC最主要的病机在于各种内外因素直接影响脾胃，使脾胃功能障碍，大肠传导失司，清浊混杂而下，导致泻痢。中医临床专家认为脾胃气虚是UC发病的根本[2-6]。有学者提出，脾虚“不及游溢”是UC病机的根本，可贯穿UC始终[4]。脾虚型UC患者中可见典型的UC病理特征及细胞凋亡，表明脾虚是UC的基本病机[5]。UC患者的证型分布也以脾胃气虚证为主要证型[6]。诸多医家治疗UC以健脾益气法为基本治法，如内服健脾灵配合苦参槐花合剂保留灌肠治疗UC[7]和以“灸补脾胃，调和阴阳”为治则，对不同证型UC针灸治疗[8]均取得良好疗效，这也从治则治法方面进一步证实脾虚是UC的基本病机。笔者就近年来UC脾胃气虚证的相关文献做一综述，以期对UC的这一重要证型有更全面和客观的认识。

1 UC脾胃气虚证的结肠镜表现

有报道，依据肠镜所见辨证论治的疗效显著优于传统脉症论治[9]，肠镜检查是中医望诊的扩展和辨证论治的依据，为客观准确地进行中医辨证，判断疾病严重程度及预后提供参考依据。UC病变多始于直肠，肠镜表现为连续性和弥漫性改变，包括：活动期黏膜血管纹理模糊、充血、水肿、质脆、出血、脓性分泌物附着，弥漫性、多发性糜烂或溃疡；缓解期结肠袋囊变浅、变钝或消失，假息肉及桥形黏膜形成[10]。有学者利用先进内镜成像技术结合计算机图像软件定量分析的方法显示，UC脾胃气虚证与UC轻度活动期和缓解期具有一定的

相关性[11]。活动期UC 6种中医证型的肠黏膜象，以大肠湿热证患者表现为水肿、糜烂和溃疡的比例最高，高于脾气亏虚证和脾肾阳虚证[12]。笔者分别收集UC脾胃气虚证和湿热内蕴证患者各30余例，观察其肠镜改变，发现充血、水肿、出血、脓性分泌物附着及糜烂、溃疡程度均是后者更严重，而脾胃气虚证患者中肠镜呈缓解期表现的比例高于湿热内蕴证患者[13]。

2 UC脾胃气虚证的组织病理学表现

UC病变部位主要局限于结直肠黏膜及黏膜下层，肠镜结合病理活检是常用的诊断方法。活动期和缓解期的UC结直肠黏膜组织病理学表现不同，活动期可见弥漫性混合性炎细胞浸润伴有隐窝炎、隐窝脓肿、糜烂及溃疡形成等；缓解期随着炎症反应减轻，出现隐窝大小、形态不规则，排列紊乱，腺上皮与黏膜肌层间隙增宽，潘氏细胞化生等改变[14]。有研究表明，UC脾胃气虚证和湿热内蕴证2组均有约1/3患者肠黏膜活检中出现UC典型的组织学表现：糜烂、腺体破坏、隐窝炎及隐窝脓肿；另外，脾胃气虚证组肠黏膜异型增生的发生率高于湿热内蕴证组，但2组间比较差异无统计学意义[13]。肠黏膜组织病理学呈活动期表现者多见于UC大肠湿热证患者，而缓解期表现则多见于UC脾胃气虚证患者，二者比较有统计学差异[15]，这也同结肠镜下肉眼观察的结果一致。目前关于中医证型与黏膜组织病理学的相关性研究较少，需要更多研究明确UC脾胃气虚证的黏膜组织学特征。

3 UC脾胃气虚证与免疫功能异常

UC发病机制的研究显示，在各种环境因素(细菌入侵、非甾体类消炎药等)的作用下，肠道发生急性自限性炎症反应，但易感宿主不能清除入侵细菌和/或形成免疫耐受，抗原呈递细胞被细菌激活并加工呈递抗原给初始T细胞，同时分泌多种细胞因子，进而激活并分化T细胞，对肠内共生菌产生免疫反应，导致慢性反复性炎性肠病[16]。

3.1 UC脾胃气虚证与细胞因子 促炎细胞因子IL-1β、IL-

2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13、IL-18、TNF-α、IFN-γ和抑炎细胞因子IL-4、IL-10、IL-23、TGF-β等之间的平衡失调在UC发生发展中发挥关键作用，利用细胞因子制剂治疗炎性肠病是安全有效的[17]。对活动期多种证型的UC患者血清促炎细胞因子IFN-γ、抑炎细胞因子IL-4水平的检测发现，脾胃气虚证患者IFN-γ显著高于对照组，而IL-4水平显著低于对照组[18]。类似研究表明，UC脾胃气虚证患者体内促炎细胞因子IL-6、IL-8水平均高于正常对照组[19]。运用健脾合剂治疗脾虚型UC患者，治疗前显著升高的血清促炎细胞因子IL-8和TNF-α水平降至接近正常，同时，抑炎细胞因子IL-10升至正常值，疗效优于西药对照组[20]。对健脾益气止泻代表方之一的参苓白术散联合美沙拉嗪治疗脾胃气虚型UC的临床疗效观察发现，治疗前血清中显著升高的IL-17、TNF-α及IL-23水平治疗后均降低，且较单独服用美沙拉嗪组降低更明显，运用健脾益气法可显著改善UC脾胃气虚证患者体内细胞因子的异常表达[21]。以上研究从临床表现和治疗效果两方面显示，UC脾胃气虚证患者存在促炎细胞因子与抑炎细胞因子的失衡，由此可能导致患者病情反复发作，病程迁延不愈。

3.2 UC脾胃气虚证与特异性免疫 有学者发现中医证型中的脾虚证与T细胞为主的细胞免疫反应之间存在密切联系[22]。UC脾胃气虚证患者血清CD4+T细胞水平明显低于正常对照组，CD8+T细胞水平接近正常范围，CD4+/CD8+比值低于正常对照组[23]。UC脾胃气虚证患者还存在体液免疫紊乱，不同研究中发现患者血清IgM、IgA、IgG和C4含量均高于健康对照组[24-25]。健脾溃结方治疗后，UC脾胃气虚证患者外周血CD8+T细胞水平从低于正常组转为增高，CD4+/CD8+比值转至正常，治疗前明显升高的免疫球蛋白IgG和IgA的含量也明显下降[26]。

3.3 UC脾胃气虚证与Toll样受体 Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)/NF-κB通路在炎性肠病发病机制中起重要作用[27]。正常结直肠黏膜上皮细胞可持续表达TLR3和TLR5，而TLR2和TLR4难以检测，UC患者结肠黏膜上皮细胞TLR2、TLR4均上调，与对照组相比，后者上调更加显著[28]。过量的TLR2导致NF-κB过度激活，产生炎症反应[29]。有学者建立了UC脾虚证和肝郁脾虚证的大鼠模型，采用免疫组化方法检测肠黏膜组织内TLR2的表达情况，发现脾虚证TLR2蛋白表达水平明显高于肝郁脾虚证[30]，这提示UC脾虚证的病理生理过程涉及TLR2/NF-κB介导的炎症反应。

4 UC脾胃气虚证与细胞凋亡

炎性肠病的发病机制与肠黏膜上皮细胞死亡通路的失调有关，除了凋亡[31]，新近研究表明坏死性凋亡是另外一种肠黏膜上皮细胞死亡的模式，坏死性凋亡的失调将导致肠道炎症的发生，但其与人类肠道炎症的病理机制还有待研究[32]。

4.1 UC脾胃气虚证与Bcl-2/Bax 细胞凋亡的基因调控网络中，抗凋亡因子Bcl-2与促凋亡因子Bax起着关键作用。检测细胞凋亡调控蛋白Bcl-2/Bax在UC患者结肠黏膜上皮细胞中的表达发现，UC大肠湿热证患者较脾胃气虚证患者Bcl-2表达减弱、Bax表达增强更加显著[33]。UC模型大鼠经灸补脾胃、调和阴阳治疗，凋亡细胞数量较治疗前显著减少，Bcl-2、Bax的表达均显著下调，后者更明显[34]。采用典型健脾益气止泻方剂参苓白术散治疗UC大鼠，其结肠黏膜上皮细胞的凋亡数量显著下降，Bcl-2蛋白高表达，Bcl-2/Bax>1，这些均与对照组差异有统计学意义，且疗效与SASP相当[35]。以上研究结果表明，UC脾胃气虚证与细胞凋亡因子Bcl-2和Bax之间存在一定的相关性。

4.2 UC脾胃气虚证与Fas/Fas-L Fas与天然配体Fas-L在免疫反应调节、淋巴细胞的发育分化中起重要作用。研究发现以健脾渗湿、理气止泻为法的久泻宁颗粒可以调节UC大鼠结肠黏膜内淋巴细胞表面Fas和Fas-L的表达，导致结肠黏膜上皮凋亡细胞数量明显减少[36]，这表明UC脾虚证的病理过程与Fas/Fas-L介导的细胞凋亡也存在相关性。

5 UC脾胃气虚证的其他研究

黏蛋白和肠三叶因子对消化道黏膜具有重要的保护和修复作用。有报道，从蛋白和基因水平分别检测不同严重程度UC患者结肠黏膜中黏蛋白和肠三叶因子的表达水平，发现重度UC患者结肠黏膜组织中MUC2和TFF3的表达均显著下降[37]。采用免疫组化方法检测UC脾胃气虚证患者结肠黏膜上皮细胞内MUC2和TFF3的表达，其阳性率均低于正常对照组和大肠湿热证组[38]，提示UC脾胃气虚证患者结肠黏膜的防御功能受损，较大肠湿热证患者损伤程度更重，这可能与脾胃气虚证患者临床类型多为慢性复发型或慢性持续型，肠黏膜长期受到炎症损伤有关。《内经》提出“肺与大肠相表里”的理论。对45例脾胃气虚证UC患者肺功能的检测表明，患者残气功能指标RV、TLC和RV/TLC均高于正常，说明此证以残气功能损伤为主，研究者推测这与脾气虚弱，运化失司，气血生化无源，脾不主肌肉，使肺内小气管平滑肌收缩和弹性功能减退有关[39]。

6 小 结

综上所述，围绕病理形态学、免疫功能紊乱、细胞凋亡和肠黏膜保护屏障功能受损等方面展开的UC脾胃气虚证的现代医学研究结果充实了其内涵，提高了中医辨证UC该证型的客观性。病变范围广泛、病程长的UC患者发生溃疡性结肠炎相关性大肠癌(Ulcerative Colitis Associated Colorectal Carcinoma，CAC)的风险增加，与UC其他证型相比，UC脾胃气虚证患者中病变范围广、病程长的比例最高[40]，笔者认为UC脾胃气虚证与CAC存在一定的相关性，这方面的研究还有待深入开展。

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