血管性认知障碍的药物干预*

彭丹 综述 蔡敏 审校

(重庆市中山医院神经内科， 重庆 400013)

血管性认知障碍的药物干预*

彭丹 综述 蔡敏 审校

(重庆市中山医院神经内科， 重庆 400013)

目的 随着人口老龄化，心脑血管疾病生存率提高，血管性认知障碍发病及患病会在未来几十年明显增多。而且迄今为止没有任何监管机构批准的药物来预防或治疗血管性认知障碍。胆碱酯酶抑制剂和美金刚在血管性痴呆及血管性认知障碍的治疗中显示出良好前景，但对这些药物的临床试验结果仍存在争议，且对其安全性的担忧及高昂费用阻碍这些药物的广泛临床引用；降压药(血管紧张素转换酶抑制剂ACEI)以及他汀类药物的应用可阻止卒中后认知功能减退；目前为止，没有充分证据支持阿司匹林在血管性认知障碍中的治疗作用。对血管性认知障碍的药物干预，仍需要更长时间的前瞻性纵向随访去验证其有效性和安全性。本文就血管性认知功能障碍预防和治疗的药物及临床研究进展综述如下。

血管性认知障碍； 血管性痴呆； 药物治疗； 胆碱酯酶抑制剂； 美金刚； 血管紧张素转换酶抑制剂； 他汀类药物； 阿司匹林

血管性认知障碍(VCI)是指由脑血管病危险因素(如高血压病、糖尿病和高脂血症等)，显性(如脑梗死和脑出血)或非显性脑血管病(如白质疏松和慢性脑缺血)引起的从轻度认知损害到痴呆的一大类综合征。加拿大健康和老龄化研究及加拿大VCI研究联盟提出VCI分为3期：非痴呆性血管性认知障碍(VCIND)、血管性痴呆(VaD)和混合性痴呆[1]。随着人口老龄化、心脑血管疾病生存率提高，血管性认知障碍发病及患病在未来几十年会明显增多。血管性痴呆大幅增加死亡率、致残率以及老龄群体的医疗费用，严重影响其生活生存质量。因此，近年对VCI的治疗和预防进行了大量研究。本文就血管性认知功能障碍预防治疗的药物及临床研究进展综述如下。

1 降压药

高血压通过对脑内大中小血管的损害，引起脑血管的重构、脑血管调节功能的损害、脑灌注异常、特征性的Alzheimer’s disease (AD) 病理改变，如神经纤维原变性以及脑萎缩。目前认为，高血压是所有VCI危险因素中最重要的因素，而单纯性收缩期高血压以及舒张期血压升高在认知功能损害中起重要作用。纵向研究发现，中年期及老年期高血压与晚年血管性痴呆有密切联系。另外，降压药的使用可以减少痴呆的发生几率。在Syst-Eur的临床试验中，应用钙离子通道阻滞剂尼群地平以及联合应用依那普利或氢氯塞嗪，可使单纯性收缩期高血压患者发生痴呆的概率降低50%[2，3]。在PROGRESS研究中，纳入了6105名曾患有脑卒中或TIA的高血压患者，服用培哚普利(联合或不联合吲达帕胺)并不能降低患痴呆的风险，但是可以使收缩压/舒张压降低12/5mmHg，相应地降低脑卒中复发率43%，继而降低与脑卒中复发相关的认知下降或痴呆。另外，积极降低血压可以阻止或延缓MRI脑白质区高信号的发展。在HOPE临床试验中得出同样的结论，使用雷米普利可降低脑卒中发生率以及卒中相关的认知功能减退[5]。但是，另一项随机对照(randomized controlled trial, RCT)研究显示，80岁及80岁以上高血压患者服用吲达帕胺(联合或不联合培哚普利)并不能减少认知功能减退以及患VaD的风险[5]。近期两项RCTs研究显示，应用血管紧张素2受体阻滞剂并不能改善高血压患者及缺血性脑卒中患者的认知功能或痴呆[6，7]。基于以上临床试验的META分析，并没有肯定也没有否定降压治疗在痴呆防治中的作用，但认为越早控制血压，患痴呆的风险就越低；对于脑卒中患者，降低血压可减少发生卒中后痴呆的风险。然而血压与脑功能之间的关系很复杂，高血压在初始阶段加速动脉硬化，改变脑血管自动调节，损害认知功能；一旦小血管病变形成，脑血管自动调节受损后，就需要维持一定高度的血压才能保持足够的脑血管灌注。有研究显示，合并有高血压的多发脑梗死性痴呆患者，收缩压控制在135～150mmHg，其认知功能稳定甚至有所改善；但值得注意的是，如果收缩期血压低于135mmHg，认知功能反而恶化[9]。

2 阿司匹林

阿司匹林可以抑制环氧化物酶的活性，而环氧化物酶可以将血红蛋白中的氧转换为超氧化物自由基；且在环氧化物酶作用下，花生四烯酸可转化为强大的血小板释放及聚集的诱导剂-血栓素A2(TXA2)；血小板又是血循环中β-淀粉样蛋白的主要来源。因此，阿司匹林可以通过抗血小板聚集、减少血液循环中的β-淀粉样蛋白形成、阻止超氧化物自由基及血小板活化因子的释放，从而预防或延缓认知功能的减退[9]。然而多项RCTs结果并不支持阿司匹林在VCI防治中的作用。在阿司匹林与无症状动脉粥样硬化(AAA)试验中，纳入了3350名50～75岁动脉硬化患者，随机分为两组，分别长期服用肠溶阿司匹林100mg/d和安慰剂，随访5年，阿司匹林组及安慰剂组两组比较并没有发现认知能力的差异[10]。另外，ProFESS临床试验显示，缺血性脑卒中患者无论是接受阿司匹林25mg+双嘧达莫缓释剂200mg/bid，还是氯吡格雷75mg/d，在平均2.4年观察期内，与安慰剂组比较，其各项认知功能评定均没有显著差异[11]。因此，目前为止，没有充分证据支持阿司匹林在血管性认知障碍中的治疗作用。而且老年人服用阿司匹林具有更高的大出血(包括出血性脑卒中)风险，在一项加拿大的观察研究中还发现，>80岁的老年人长期服用阿司匹林，反而增加患VaD的风险[12]。

3 他汀类药物

流行病学研究表明，血清中总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)增高，或高密度脂蛋白水平降低者，其患VaD风险增大。在长达7年的纵向研究中，发现低密度脂蛋白水平与卒中后痴呆风险呈正相关[13]。他汀类药物在降低血清胆固醇及低密度脂蛋白的同时，能够有效预防缺血性脑卒中的发生或复发。多项他汀一级或二级预防心脑血管疾病的前瞻性研究、荟萃分析，以及SPARCL试验[14]证实，他汀能显著降低缺血性脑卒中的风险和病死率，且不会使出血性脑卒中的风险增高。研究发现，在排除其他可能影响因素的情况下，与未经治疗的高脂血症患者及接受其他降脂药物治疗的患者相比，接受他汀类药物治疗者发生痴呆的风险显著降低；在不同性别以及不同年龄亚组中，他汀类药物均能降低痴呆风险；且各种他汀类药物的效果相似[15]。研究认为，他汀类药物可通过降低脑卒中风险、抑制载脂蛋白E表达、减少β淀粉样蛋白形成、调节脑内胆固醇代谢、增强胆碱能神经元功能等机制，起到防治VCI的作用[16]。然而一项纳入20536例患者的随机、对照临床试验中，对有心血管病史或具有心脑血管病危险因素的人群进行为期5年的观察治疗，辛伐他汀并不能阻止认知功能减退或降低痴呆的发生率[17]。同样，一项前瞻性研究(PROSPER)显示，在3年的随访期内，相对安慰剂组，普伐他汀并不能阻止老龄高风险人群的认知功能下降[18]。虽然他汀类药物可以通过脑卒中的一级或二级预防降低血管性认知障碍的风险，但独立于脑卒中外，对于高水平低密度脂蛋白的治疗是否有益于VCI的防治仍需要进一步证实。

4 胆碱酯酶抑制剂

4.1 多奈哌齐 研究表明，VaD患者存在乙酰胆碱通路的破坏，致使脑内乙酰胆碱含量减少。故提高胆碱能水平可以改善患者的认知功能。多项双盲、随机、安慰剂对照临床试验显示，多奈哌齐对VaD的认知功能、行为症状和日常生活能力均有改善作用[19～21]。每日5mg和10mg多奈哌齐对大多数认知功能及行为生活能力评测量表评分均有提高，但是5mg组并不能提高临床痴呆评分(Clinical Dementia Rating:CDR)和阿尔兹海默功能评定和改善量表(ADFACS：Alzheimeri’s disease functional assessment and change scale)评分，而10mg组可显著提高ADFACS评分；日常生活能力评分(ADL)在5mg组有所提高，在10mg组却没有得到相应结果。另外值得关注的是，VaD患者如出现海马萎缩，其认知功能下降明显，接受多奈哌齐治疗后，其认知功能相对稳定；对那些没有海马萎缩的VaD患者，多奈哌齐则可显著改善其认知功能[21]。2007年一项纳入了多种胆碱酯酶抑制剂和美金刚等药物治疗VaD的Meta分析，其结果提示，多奈哌齐可以提高阿尔兹海默功能评定和改善量表(Alzheimeri’s disease functional assessment and change scale)评分，而其他药物不能有效改善血管性痴呆患者的行为症状及日常能力[22]。

因入选以上临床试验的VaD 患者其病理改变各不相同，尤其VaD各种亚型胆碱能神经元缺失程度也不同，而且也并没有排除这些入选VaD患者可能更倾向于诊断为AD。那么胆碱酯酶抑制剂很可能仅对AD相关的神经病理改变，或VaD某些亚型受益。另外，大多数入选的患者同时并存其他疾病，如心血管疾病、糖尿病等，因此不能完全排除控制VaD危险因素的药物作用影响了对多奈哌齐疗效的评价。2008年，另一项纳入了168例平均年龄55岁的皮质下血管性认知功能损害(CADASIL)的双盲、随机对照临床试验显示，18周的多奈哌齐治疗能显著提高评价执行功能的连线试验A和B、执行功能检查25评分，但对血管性痴呆评估量表(V-ADAS-cog)得分没有改善作用[23]。现有的证据不足以支持多奈哌齐广泛应用于VD的治疗，需更进一步的试验确定胆碱酯酶对VD患者哪些亚组可能受益。而且相对于安慰剂组，多奈哌齐组死亡风险显著提高(1.7%vs 0.0%)，因此对多奈哌齐在临床应用中的安全性及耐受性也需进一步探讨。

4.2 加兰他敏 加兰他敏是一个可逆、选择性和竞争性胆碱酯酶抑制剂，具有抑制乙酰胆碱酯酶和调节烟碱乙酰胆碱受体的双重作用。已有多项临床研究证实，该药能改善VaD患者的认知功能、日常生活能力和行为症状，减轻照料者负担。一项RCT研究显示[24]，对有脑血管病同时临床诊断为痴呆的患者进行研究，接受24mg/d加兰他敏的治疗组在6个月后，与安慰剂对照组相比，其认知功能和行为症状有所改善，与在AD组、AD合并CVD组的观察结果相似。另一项临床研究发现，加兰他敏对VD患者的认知功能，包括执行功能有益，但不能改善日常生活能力[25]。基于多项RCT研究，加兰他敏在血管性认知功能障碍治疗中的有效性仍具有争议，同时因接受加兰他敏治疗的患者出现胃肠道不良反应(恶心、呕吐)几率高，导致其耐受性下降[26]。

4.3 卡巴拉汀 卡巴拉汀是乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶双重抑制剂，关于其在VCI治疗中的研究相对较少，有为期22个月的临床研究表明，卡巴拉汀对VCI患者的认知功能有一定改善作用[27]，在VantagE研究中发现，卡巴拉汀可以提高认知功能评分，但对日常生活能力及神经精神症状没有改善作用；研究还发现卡巴拉汀对75岁以上患者的认知功能改善相对显著，其安全耐受性也相对较好，对于年轻患者疗效相对较差，而出现的不良反应(如血压升高、卒中、死亡)风险较高[28]。一项针对非痴呆型血管性认知功能障碍(VCIND)的RCT研究发现，卡巴拉汀对改善VCIND患者(50例)的执行功能有益[29]。Cochrane分析认为，目前缺乏设计合理、结果清晰的针对卡巴拉汀的RCTs研究，因此对于卡巴拉汀在VCI治疗中的肯定证据仍不充分[30]。

5 NMDA受体拮抗剂

学习和记忆与谷氨酸及N-甲基-D-门冬氨酸受体(NMDAR)密切相关。NMDAR是谷氨酸的配基和电压双门控离子通道，主要分布在突触后膜。它在中枢神经系统具有特殊的双面性，生理上与学习记忆的形成密切相关，其中NMDAR-2B亚单位与此功能最为密切，而在缺血缺氧等病理情况下又可以介导兴奋毒性作用导致的神经元损伤、脱失甚至学习记忆障碍，且NMDAR过度兴奋时，其NMDAR-2B数目越多，神经元对神经毒的易感性亦愈强。因此，VaD的发生发展与NMDAR的双向作用密切相关，美金刚作为低亲和力，非竞争性的NMDAR拮抗剂，能抑制缺氧时突触前兴奋性氨基酸的释放，以减轻大脑在缺血、缺氧时对神经细胞的损害作用，达到保护脑细胞作用。两项大型RCT研究表明，美金刚(20mg/d)可使VaD患者的认知功能有明显益处，但在改善日常生活能力及整体评价方面没有发现显著统计学意义[31，32]。相对胆碱酯酶抑制剂，美金刚安全而且耐受性好，但还不能证实在所有认知转归和临床总体评价中有效。

6 其他药物

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验表明，尼膜同90～180mg/d，服用12～24周，对皮层下血管性痴呆有效，而且降低了心脑血管事件[33]。荟萃分析也已证实尼膜同对皮层下血管性痴呆的有效性和安全性[34]。尼膜同(尼莫地平)是钙离子拮抗剂，可对抗钙内流到细胞内，其可能通过增加脑血流量、消除细胞内钙超载、抑制脂质过氧化、清除自由基，来改善血管性认知功能减退。临床研究提示石杉碱甲、吡拉西坦、奥拉西坦、银杏叶制剂、胞磷胆碱对VCI有一定疗效，但大多为小样本研究，结果也存在分歧与争议，需要更大样本的随机对照试验证实。

7 小结与展望

基于目前临床研究所提供证据，乙酰胆碱酯酶抑制剂及NMDA受体抑制剂在血管性痴呆及血管性认知障碍的治疗中显示出良好前景，其中多奈哌齐证据最充分有力，加兰他敏在混合性痴呆治疗中疗效相对较好，而美金刚及卡巴拉汀在VaD中的疗效仍未肯定。轻度认知功能障碍预后判断不明，由于AD和VaD有共同危险因素，可自愈，可维持现状，可进一步发展为血管性痴呆，也可发展为AD。治疗上除进一步一级预防外，参照AD-MCI治疗。多奈哌齐在血管源性MCI中的作用得到中外文献肯定，但缺乏高质量的随机对照试验。

虽然前期大多数关于血管性痴呆药物治疗的临床试验结果令人失望，而且到目前为止没有任何监管机构批准的药物来预防或治疗血管性痴呆。但这是一个悖论，因为脑血管病危险因素和脑血管病本身是血管性认知功能障碍的主要病因，且是可高度预防的。与变性疾病引起的认知减退不同，如果早期识别、控制危险因素并采取干预措施，可防止或延缓VCIND进展为痴呆。其中血管性危险因素可能从40岁左右已开始导致血管性损害，在引起痴呆前已导致不同程度的认知减退，因此对血管危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症等的认识和干预也是防治VaD的重要措施。降压药(血管紧张素转换酶抑制剂ACEI)以及他汀类药物的应用可阻止卒中后认知功能减退。目前为止，没有充分证据支持阿司匹林在血管性认知障碍中的治疗作用。对血管性认知障碍的药物干预，仍需要更长时间的前瞻性纵向随访去验证其有效性和安全性。

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Pharmacological treatment of vascular cognitive impairment

PENG Danreviewing, CAI Minchecking

(DepartmentofNeurology,ChongqingZhongshanHospital,Chongqing400013,China)

The prevalence of vascular cognitive impairment (VCI) is likely to increase as the population ages and cardiovascular disease survival improves. There are no pharmacological agents with a regulatory approval for its prevention or treatment. Although cholinesterase inhibitors and memantine have small cognitive improvements in patients with VCI, these drugs do not improve global clinical outcomes and have adverse effects and costs. Antihypertensive therapy with ACE inhibitor and statins may prevent the major subtype of VCI known as poststroke cognitive decline. To date, there is no evidence that aspirin has positive treatment function in VCI. More clinical trial evidences are needed to determine the benefits and risks of pharmacologic therapies to prevent and treat VCI.

Vascular cognitive impairment; vascular dementia; Pharmacological treatment; Cholinesterase inhibitors; Memantine; ACE inhibitor; Statins; Asprin

重庆市卫生局医学科研面上项目(2012-2-193)

R 743； R 971

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.051

2014-06-16； 编辑： 母存培)