妊娠期抗病毒治疗阻断HBV母婴传播的研究进展

妊娠期抗病毒治疗阻断HBV母婴传播的研究进展

曾映夫林潮双

【摘要】HBV感染是一个全球性的健康问题，全世界约有4亿人口为HBV携带者，中国约有1.2亿人口的HBsAg呈阳性，超过50%的病例是通过母婴垂直传播而感染，经垂直传播感染HBV的患者病情极易慢性化。研究证实，孕妇血清高病毒载量是HBV母婴垂直传播最重要的危险因素，与HBeAg阳性也有关联。妊娠期使用抗病毒药物使HBV DNA载量在分娩时达到最低，能明显降低HBV母婴垂直传播几率。在权衡药物对孕妇及胎儿利弊的前提下，可考虑在妊娠晚期给予孕妇抗病毒治疗。

【关键词】乙型肝炎病毒;妊娠;母婴传播;抗病毒治疗

收稿日期：(2015-04-22)

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.10.004

Research progress of blocking mother-to-infant transmission of hepatitis B virus through antiviral therapy during pregnancyZengYingfu，LinChaoshuang.DepartmentofInfectiousDiseases,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510630，China

Correspondingauthor，LinChaoshuang，E-mail:shuangss@21cn.com

Abstract【】Hepatitis B virus (HBV) infection is a global health problem with approximately 400 million carriers across the world. In China, nearly 120 million individuals are HBsAg positive. Over 50% of these carriers are infected vertically from their mothers, and vertically-acquired HBV infection is highly likely to become chronic. Previous studies have demonstrated that high viral load in pregnant woman is the most important risk factor of mother-to-infant transmission, which is also correlated with positive HBeAg. Administration of antiviral drugs during pregnancy can minimize the viral load before delivery remarkably reduce the risk of mother-to-infant transmission of HBV. After fully considering the advantages and disadvantages of antiviral agents to mother and fetus, antiviral therapy may be considered to the pregnant women during the late trimester.

【Key words】Hepatitis B virus; Pregnancy; Mother-to-infant transmission; Antiviral therapy

全世界约有4亿人口为HBV的携带者[1]。在中国，约有1.2亿人口HBsAg呈阳性，超过50%的病例是通过母婴垂直传播而感染[2]。经垂直传播感染HBV者病情极易慢性化，可逐渐发展成慢性乙型病毒性肝炎(CHB)、肝硬化以及原发性肝癌(HCC)[3]。出现HBV母婴传播最重要的危险因素有2个，即母体的高病毒载量(HBV DNA>107copies/ml)与HBeAg阳性[4]。一项大样本回顾性研究显示，HBsAg阳性孕妇发生早产、胎膜早破、胎盘早剥、引产、剖宫产的几率增加，出现死胎、新生儿先天畸形以及婴儿出生时体质量偏低的几率也增加[5]。新生儿期乙型肝炎疫苗的使用能极大地减少HBV垂直传播。然而，即使按免疫接种程序对新生儿注射乙型肝炎疫苗及乙型肝炎IgG进行主、被动联合免疫，HBeAg阳性且病毒载量高的孕妇所分娩的新生儿中，仍有8%～10%发展成慢性HBV感染[6]。本文着重于探讨如何在妊娠晚期阻断HBV的母婴传播，分析各种抗病毒药物的安全性、有效性及综述其研究进展。

一、高病毒载量、HBeAg阳性与HBV母婴传播的关系

血清HBV DNA水平是HBV母婴传播最重要的预测指标和独立的危险因素。国内外的研究均显示，对新生儿进行免疫接种后，HBV发生母婴传播的几率随着母血HBV DNA水平的升高而升高[6-7]。Zou等[6]把孕妇产前血清HBV DNA水平分为4个等级，分别为<6、6～6.99、7～7.99、≥8 lg copies/ml，新生儿相应的免疫接种失败几率分别为0%、3.2%、6.7%和7.6%。当母体血清HBV DNA水平高于2×107copies/ml时，产后即使对新生儿立即进行主、被动联合免疫，发生垂直传播的风险仍高达10%甚至更高[8]。

关于HBeAg阳性与否与HBV母婴传播的关系，Wang等[9]的一项病例对照研究表明，HBeAg阳性率与HBV宫内感染率明显相关(P<0.05)。Zou等[6]的研究也显示，免疫接种失败只发生在HBeAg阳性母亲所分娩的新生儿中。国外研究显示，生于HBeAg阳性母亲的新生儿出生时没有受HBV感染，但34%会在接下来的6个月内获得感染[10]。由此可见,HBeAg阳性与HBV母婴传播明显有关。

二、抗病毒治疗的时机

妊娠期抗病毒治疗的时机选择至关重要。临床上关于妊娠期抗病毒治疗有效性及安全性的数据来源主要有两大国际机构：抗逆转录病毒药物妊娠登记处(APR)以及抗逆转录病毒进展研究(DART)。截至2012年1月，APR有16 732个(包括203个HBV单一感染孕妇)服用抗病毒药物的孕妇数据可供追溯。APR报道，任何抗HBV的药物在妊娠早期使用造成的不良后果与妊娠中期或妊娠晚期使用比较差异并无统计学意义(2.7%vs. 2.5%，P>0.05)。为安全起见，考虑到抗病毒药物对妊娠早、中期胎儿发育的影响，近年国内外大部分临床研究均选择在妊娠晚期使用抗病毒药物，且多数研究均证明妊娠晚期抗病毒药物的使用对HBV的母婴阻断具有满意的效果。

HBV的母婴传播方式有3种：宫内感染、分娩过程中感染和产后感染，最主要的传播方式是分娩过程中感染[11]。宫内感染的阻断是采用核苷类药物，分娩过程中感染采用乙型肝炎IgG和乙型肝炎疫苗阻断，因最主要的传播方式是分娩过程中感染，所以采用主、被动联合免疫可以阻断大部分HBV垂直传播，余下的5%～10%感染是由宫内感染引起，一般采用核苷类药物降低HBV DNA载量。HBV母婴传播与HBV DNA高载量明显相关，如妊娠期使用抗病毒药物使HBV DNA载量在分娩时达到最低，则能明显降低HBV母婴传播的几率。

三、妊娠期阻断HBV母婴传播的抗病毒治疗进展

近年关于妊娠期阻断HBV母婴传播的研究越来越多，证明抗病毒治疗安全性和有效性的数据主要来源于临床研究，均旨在降低分娩时母血HBV DNA水平。其中国外以对拉米夫定和替诺福韦的安全性及有效性的研究较多，替比夫定、恩替卡韦和阿德福韦的临床研究则较少。

1. 拉米夫定

关于妊娠期阻断HBV母婴的传播，拉米夫定是国内外最早被研究的抗病毒药物。虽然拉米夫定仅是FDA批准的妊娠C类药物，但大多数研究仍显示出其妊娠晚期抗病毒的安全性及有效性。2004年Xu等开展的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究表明，高病毒载量的孕妇在妊娠晚期服用拉米夫定比单用免疫接种能更有效地阻断HBV垂直传播。近年，Yu等[12]研究显示，与对照组(仅在肝功能异常时使用护肝药物)相比，试验组孕妇(服用拉米夫定抗病毒)在分娩前血清HBV DNA水平明显降低(P<0.05)，发生HBV母婴传播的几率明显降低(P<0.05)，试验组与对照组孕妇ALT水平异常者在治疗过程中部分恢复正常，2组恢复正常的病例数量接近，2组新生儿出现先天畸形的几率相近。说明在妊娠晚期使用拉米夫定抗病毒治疗阻断HBV的母婴传播不仅安全、有效，而且能降低ALT水平。然而，拉米夫定在临床上应用多年后，其耐药问题却越来越明显。虽然孕妇服用拉米夫定降低血清病毒载量的治疗时限不长，但耐药问题却会影响孕妇产后的后续治疗。

2. 替诺福韦

替诺福韦为核苷(酸)逆转录酶抑制剂，已经被用于HIV感染孕妇的抗病毒治疗，无增加新生儿先天畸形的风险[13]。对于野生型或拉米夫定耐药的病毒株不管是在体外还是体内，均具有较强的抗病毒作用[14]。Kitrinos等[15]的一项研究表明，经过6年的抗病毒治疗，未发现替诺福韦耐药的情况。近年国外有初步的研究显示，对于HIV感染的孕妇，尚无充分证据可证明胎儿在子宫内暴露于替诺福韦时，会引起肾损害、骨代谢异常及生长障碍。Pan等[16]关于妊娠晚期孕妇使用替诺福韦阻断HBV母婴垂直传播的研究表明，HBV单一感染、HBeAg阳性、高病毒载量的孕妇服用替诺福韦后，血清HBV DNA水平均明显下降，所产新生儿均无产科并发症以及先天缺陷，产后28～32周HBsAg均为阴性。由于参与研究的孕妇数量有限，至今尚无长期的随访资料可供分析。目前关于替诺福韦在妊娠期使用的研究数据均提示，替诺福韦对孕妇及胎儿是相对安全、有效的。后续越来越多的研究将预示，替诺福韦在妊娠晚期阻断HBV母婴传播方面具有巨大的潜力和广阔的应用前景。

3. 替比夫定

替比夫定与替诺福韦均为妊娠B类药物。近年关于替比夫定阻断妊娠晚期孕妇HBV母婴传播的研究亦显示出积极的效果。Han等[17]的研究中，在妊娠20～32周使用替比夫定600 mg/d阻断高病毒载量、HBeAg阳性孕妇的HBV传播。结果显示，替比夫定在产前能明显降低血清HBV DNA水平及HBeAg阳性率，使异常的ALT水平恢复正常。随访新生儿至产后7个月发现，替比夫定组孕妇分娩的婴儿发生HBV母婴传播明显少于对照组(0%vs. 8 %，P=0.002)。Pan等[18]关于替比夫定阻断HBeAg阳性的CHB孕妇母婴传播的研究结果显示，替比夫定组孕妇所分娩的婴儿均未出现免疫接种失败，对照组8.6%婴儿出现免疫接种失败。产后28周，替比夫定组产妇血清学标志(HBV DNA<500 copies/ml、ALT恢复正常的病例数、HBeAg出现血清转换)与对照组相比明显好转，但2组孕妇HBsAg均未转阴，提示CHB孕妇在妊娠中、晚期使用替比夫定能减少母婴传播的几率。近年Liu等[19]关于整个妊娠期使用替比夫定阻断HBV母婴传播的研究中，所有孕妇在妊娠晚期均保持着良好的肝功能，86%孕妇在产前获得完全的病毒学应答(HBV DNA<500 copies/ml)，肝炎均未进展，所有存活的新生儿均无免疫接种失败。由此可见，替比夫定有希望成为整个妊娠期可以使用的抗病毒药物。

4. 恩替卡韦

恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，是另一种经常使用的CHB抗病毒治疗药物。恩替卡韦能明显降低患者血清HBV DNA的水平，改善患者血清生化指标以及组织学特点，对HBeAg和HBsAg的清除作用则与其他核苷类似物相似。到目前为止，还没有在妊娠期使用恩替卡韦的临床研究，也没有任何研究评估其阻断HBV母婴传播是否安全有效。动物实验则证明，大剂量的恩替卡韦对大鼠和小鼠有致癌作用，暂不推荐孕妇在妊娠期使用恩替卡韦[26]。

5. 阿德福韦

目前临床上尚无关于妊娠期服用阿德福韦阻断HBV母婴传播的研究，在动物实验中阿德福韦则显现出对胎儿有致畸作用[15]。考虑到国内外有限的研究结果，不建议在妊娠期使用阿德福韦。

6. IFN类药物

IFN属于免疫调节剂，1992年起被批准可用于CHB的治疗[15]。常规的IFN已被证明可使30%的患者获得HBeAg血清转换[20]。目前关于IFN类药物在孕妇体内药代动力学方面的资料有限，但有报道，孕妇用药后，在羊水和胎儿血液中检测不到IFN类药物。相应的动物实验发现，除非同时使用了某种化学诱导剂，否则IFN不会透过胎盘屏障。2011年，加拿大学者在一项系统评价中提出，对患有原发性血小板增多症的孕妇使用IFN-α，不会明显增加胎儿先天畸形、流产、死产和早产的风险，可初步判断在妊娠期使用IFN对胎儿具有一定安全性[21]。因目前也无妊娠期使用IFN类药物这方面的研究，考虑到IFN类药物在治疗乙型肝炎中的不良反应，同样不推荐孕妇在妊娠期使用IFN。

四、结语

我国是CHB的高发区，超过一半的HBV慢性感染来自母婴传播。母婴传播的发生与妊娠期母体高HBV DNA载量明显相关，与HBeAg阳性也有关。在妊娠期使用核苷类抗病毒药物可降低母血HBV DNA载量，能有效阻断HBV母婴传播。近年国内外对以上几种抗病毒药物的研究表明，在妊娠晚期对孕妇进行抗病毒治疗安全且有效，HBV母婴阻断效果明显优于单纯使用主、被动联合免疫，可明显降低我国HBV母婴传播的几率，是减少HBV慢性感染的一项有力措施。

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(本文编辑：林燕薇)

基础研究论著

作者单位：250000 济南，济南军区总医院(卢兆桐，耿明，赵修义，代尊强)；271000泰安，泰山医学院(史岩)