原发性乳腺神经内分泌癌研究进展

耿 俊

(首都师范大学心理咨询中心，北京 100048)

·综 述·

原发性乳腺神经内分泌癌研究进展

耿 俊

(首都师范大学心理咨询中心，北京 100048)

原发性乳腺神经内分泌癌是一种特殊类型乳腺癌，被发现已有30余年，但直到2003年世界卫生组织(WHO)才确定其定义和诊断标准。目前国内外仅有极少量小样本研究，其预后在各研究之间差异极大，治疗只能参照常见类型乳腺癌的指南。本文就其临床病理特征、诊断、治疗及预后的研究进展作一文献综述。

乳腺肿瘤；神经内分泌肿瘤；原发性乳腺神经内分泌癌

原发性乳腺神经内分泌癌(primary neuroendocrine cancer of the breast，NECB)好发于绝经后女性患者，在临床上相当少见，确诊主要依据组织学形态和免疫组织化学特征。目前对于NECB的研究仍缺乏大样本随机对照的临床试验，其临床预后及预后指标各个研究结论不一。

1 NECB定义及流行病学特征

Cubilla等[1]于1977年最先描述了原发于乳腺的神经内分泌癌，随后有学者通过分子学或免疫组织化学的方法来观察其组织形态特点，但其诊断标准一直没有定论。直到2003年WHO采纳了Sapino等[2]的建议，将NECB列为一种特殊组织学类型的乳腺癌，定义其组织学形态与消化道或肺神经内分泌癌相似，同时必须超过50%的肿瘤细胞表达神经内分泌标志物[3]。2012年WHO将其更名为具有神经内分泌特征的癌，并将其归类到少见类型中[4]。

NECB在临床上非常少见，仅占全部乳腺癌的0.3%～5%[5-6,3]。WHO的统计结果认为NECB占全部乳腺癌的2%～5%[3]。Lopez等[5]和Gunhan等[6]采用2003年WHO的诊断标准分析了1 368例和1 845例乳腺癌标本，认为NECB仅占乳腺癌的0.3%和0.5%。因此在临床上需严格按照诊断标准进行诊断，以免误诊。

NECB好发于绝经后女性，发病年龄比常见类型乳腺癌晚10年，年轻女性和男性患者较少见。Wei等[7]的研究中NECB的平均发病年龄为63岁(29～82岁)，显著高于非特殊型浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma not otherwise specified，IDC-NOS)，其中72%(53/74)的患者为绝经后女性。

2 细胞起源

某些非神经内分泌器官(消化道、生殖道、肺等)的神经内分泌肿瘤被认为起源于该器官组织的神经内分泌细胞，而研究者普遍认为正常乳腺组织中不存在神经内分泌细胞，他们对NECB的细胞起源提出了几种可能的机理。Cubilla等[1]推测乳腺神经内分泌癌细胞起源于迁徙至乳腺导管的神经嵴嗜银细胞；Maluf等[8]提出其起源于具有向上皮细胞和内分泌细胞双向分化的肿瘤干细胞；Miremadi等[9]认为其由上皮组织分化而来，因为临床上从未发现乳腺神经内分泌细胞增生性疾病或良性神经内分泌肿瘤。因此解决NECB的细胞起源问题仍需要进一步的研究。

3 临床特点及影像学特征

临床体检时NECB一般表现为边界清晰的乳房肿块，少数表现为乳头损害(乳头溢液或乳头糜烂)。Wei等[7]对比了74例NECB和5 165例IDC-NOS，发现NECB的肿块直径明显大于IDC-NOS，而2组间的腋窝分期及肿瘤TNM分期没有差别。Zhang等[10]对比了107例非小细胞型NECB和475例IDC-NOS患者的临床资料，发现NECB的肿块直径明显大于IDC-NOS，腋窝分期明显低于IDC-NOS，而二者之间肿瘤TNM分期没有差别。Lee的研究认为NECB的腋窝淋巴结转移率约为20.0%(6/30)，低于IDC-NOS患者的35.5%(442/1 244)。由此可见，NECB患者就诊时的肿块直径较大，腋窝转移率较低，肿瘤TNM分期与IDC-NOS无差别。

NECB在乳腺钼靶X线检查中常表现为边界不清的类圆形肿块影或不规则致密影，但一般不具有恶性钙化、星芒状改变或结构扭曲等特征。NECB在超声检查中表现为形态不规则的低回声肿块，容易被误诊为纤维腺瘤或囊肿。NECB在磁共振成像上表现为早期强化的曲线。NECB在常规影像学检查上有一定的特征，但不足以确诊NECB，因此其确诊仍需要形态学及免疫组织化学检查。

4 病理学特征

2000年Sapino等[11]建议将NEBC分为5种组织学类型，即实性黏附型、腺泡型、小细胞型、实性乳头状型和细胞黏液型。2003年WHO采纳了Sapino等[11]的建议，将其分为3种组织学亚型：实性型、小细胞型、大细胞型[3]，其中实性型包括了实性黏附型、腺泡型和实性乳头状型3种组织学形态。为更加有效地判断预后和指导治疗，2012年WHO按其组织分化程度将其分为3类：高分化神经内分泌肿瘤，低分化神经内分泌癌/小细胞癌，伴有神经内分泌分化的浸润性癌[4]。

除小细胞型NECB外，单纯通过形态学一般不能诊断NECB，常存在以下问题：首先，按照诊断标准NECB在形态上与胃肠道和肺神经内分泌肿瘤相似，但这种情况很少见；其次，NECB在形态上存在很大的异质性，可能会呈现其他类型乳腺癌的特征。这时需要利用免疫组织化学来进一步诊断，故以免疫组织化学方法检测神经内分泌标志物表达情况是诊断NECB的金标准[8]。嗜铬颗粒蛋白A、突触素和嗜铬颗粒蛋白B是最具敏感性和特异性的神经内分泌标志物，通常前两者是首选；而神经元特异性烯醇化酶、CD56等标志物的准确性较低，不建议应用。有研究表明高相对分子质量角蛋白34βE12也能够区分NECB和IDC-NOS，前者不表达34βE12，而后者常常表达[12]。

国内外研究一致认为，绝大部分NECB患者是激素受体(ER/PR)表达阳性而HER-2阴性的乳腺癌，即按照免疫组化分子分型标准，NECB通常为luminal型乳腺癌。Wei等[7]的统计结果发现NECB患者ER、PR、HER-2的阳性率分别为92%、69%、3%，他认为NECB患者的激素受体阳性表达率明显高于常见类型乳腺癌，而HER-2阳性率明显较低。Righi等[13]总结了89例NECB，并按组织形态将其分为5型：实性黏附型35例、腺泡型10例、小细胞型11例、实性乳头状型20例和细胞黏液型13例, 发现其ER阳性率分别为83%、55%、67%、100%、92%，肿瘤增殖抗原KI-67的平均指数分别为22%、44%、58%、15%、12%，组织学3级所占的比例分别为20%、50%、82%、10%、0%，而人表皮生长因子受体-2(HER2)在所有患者均不表达。从这些结果可以看出，不同组织学类型之间的免疫组化结果相差较大，实性黏附型、实性乳头状型、细胞黏液型的ER阳性率高，KI-67指数平均值低，组织学分级低，而小细胞型和肺泡型则与之相反，说明前者组织分化好，后者组织分化差。

5 鉴别诊断

5.1 NECB与伴神经内分泌分化乳腺癌 当低于50%的乳腺肿瘤细胞表达神经内分泌标志物时，一般将其称之为伴神经内分泌分化的乳腺癌。据报道，伴神经内分泌分化的乳腺癌在乳腺癌中的发生率为12%～18%，其主要发生在非特殊类型导管癌，在乳腺小叶癌和髓样癌中也可发生。NECB在中位发病年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结状态和预后等方面，与IDC-NOS无差别[14]。

5.2 原发性与转移性神经内分泌癌 对转移性乳腺神经内分泌癌，通常不考虑乳腺癌改良根治术，仅行肿块切除术即可，所以术前鉴别两者很重要。Sica的研究发现激素受体在转移性神经内分泌癌中同样可以表达。而神经内分泌标志物如CGA、SYP在转移性神经内分泌癌也可高表达。因此用免疫组化鉴别二者有一定难度，所以有学者认为转移性神经内分泌癌的实际发生率比我们想象的要多。在这种情况下，Richter认为可考虑用巨囊性病液体蛋白和乳腺微球蛋白鉴别二者。临床上必须综合详细了解患者病史、临床特征及其他器官影像学检查结果，才可对神经内分泌癌的来源做出诊断。

6 治 疗

目前对NECB的治疗仍然建议参考IDC-NOS的临床指南，治疗方式主要包括手术、化疗、内分泌治疗、放疗。

手术治疗是NECB患者主要的治疗手段，主要的手术方式为乳腺癌改良根治术；有的学者认为根据患者的年龄、肿块位置及临床分期等因素可以选择保乳术,也有的学者认为术中冰冻切缘可能比较难确定因而保乳的安全性无法保证；而有关乳房整形术和重建术的临床资料有限，所以对这两种手术方式的选择要谨慎。NECB患者的辅助化疗方案一般参照IDC-NOS的临床指南，小细胞型NECB可以考虑肺小细胞癌的化疗方案。Berruti等[15]的研究显示，以蒽环类为基础的辅助化疗方案可以使NECB患者的生存获益。对激素受体阳性的NECB患者建议行内分泌治疗，几项研究将三苯氧胺及芳香化酶抑制剂用于NECB患者的内分泌治疗，结果显示内分泌治疗可以使患者生存期延长。NECB患者的放疗基本参照IDC-NOS的放疗原则进行，其中Righi等[13]发现放疗可延长NECB患者的总生存期和无远处复发生存期。由于HER-2在NECB中表达率极低，有关分子靶向治疗的文献很少见，最近有学者报道了1例HER-2阳性患者，术后未进行任何其他治疗，随访15个月后没有复发或转移的迹象。

Righi等[13]对比了74例非小细胞型NECB患者化疗、内分泌治疗和放疗的疗效，发现患者可以从内分泌治疗和放疗中获益，不能从化疗中获益，但这种差别没有达到统计学意义；他同时指出任意2种或3种治疗方式的组合并不比单种治疗方式优越。Zhu等[16]回顾性分析了22例经手术证实的实性型NECB的临床资料，其中14例接受辅助化疗，15例接受辅助内分泌治疗，所有患者均未接受放疗，经过64.5个月的中位随访时间，发现仅1例出现了转移。因此，可以看出NECB的疗效与组织学类型极其相关，而与治疗方式是否有关需要进一步研究。

7 预后及预后因素

不同的研究之间NECB的预后存在很大的差异。Miremadi等[9]和Righi等[11]发现NECB的预后和IDC-NOS没有区别。Rovera等[17]报告了13例非小细胞型NECB，发现其预后比浸润性导管癌或小叶癌好。Wei等[7]和Tian[18]的研究发现NECB比IDC-NOS的预后差,更容易出现局部复发和远处转移，但此研究中像细胞性黏液型和实性乳头状型预后较好的组织学类型仅有3例。在Zhu等[16]的研究中，22例实性型NECB的5年生存率为95.5%，同样在Sapino[11]等的研究也发现实性乳头状型或细胞黏液型的预后比其他类型的NECB好。由此可以看出NECB的预后与其组织学类型极其相关，但截至目前，仍没有研究分析组织学类型对预后的影响，所以仅能通过一些小样本或个案研究推测，分化较好的实性神经内分泌癌比分化较差的大细胞型和小细胞型神经内分泌癌的预后好，产黏液的实性乳头状癌和细胞黏液型NECB的预后比不产黏液的NECB有更长的生存期。但小细胞型NECB极差的预后已经得到公认，Shin[19]报道了9例小细胞型NECB，发现他们的预后较肺小细胞癌好。

Sapino等[11]认为组织学分级是对NECB预后影响最重要的指标，他发现7例组织学1级的患者在随访13年时全部存活，而8例组织学3级的患者在随访6年内全部死亡。Wei等[7]和Tian等[18]的研究指出，肿块的大小、细胞核分级、腋窝淋巴结状态和KI-67指数可以预测NECB患者的生存，其中以KI-67指数最为重要，但由于该研究未能包含所有的NECB组织亚型，所以像组织学分级等对IDC-NOS预后具有重要意义的指标的作用未能体现。

8 总结与展望

NECB是一种少见类型的乳腺癌，多发于绝经后女性患者，绝大多数患者为Luminal型，诊断主要依据神经内分泌标志物的表达。近几年有几项小样本的临床研究，但目前对于NECB仍有很多亟待解决的问题：首先，所有文献都是将NECB作为一个整体而不是将其分为不同组织学类型来研究；其次，很少有文献将组织学分级等重要预后指标纳入研究，对患者预后进行分析；最后，由于其发病率低，目前临床上仍缺乏大样本的前瞻性随机对照研究。因此，目前只能利用有限文献所报道的临床经验和参照IDC-NOS的临床指南来制定NECB的诊疗计划，NECB的研究工作任重而道远。

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2014-12-25)

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