儿童支气管哮喘的免疫机制以及白细胞介素-27在其治疗中的潜在作用

胡旭华

皖南医学院弋矶山医院儿科，安徽芜湖 241000

支气管哮喘是儿童呼吸系统常见病，尽管目前国内外对儿童哮喘发病的研究已取得较大的进展，但其确切的发病机制仍未完全清楚。近年来研究结果显示，细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-27可以增强辅助性T细胞(helper T cell，Th)1免疫反应，降低Th2免疫反应，抑制过度的炎症反应，抑制Th17细胞分化及其细胞因子的产生，并且作用于调节性T细胞，提示IL-27可能在哮喘的治疗过程中起重要作用[1]。本文现对近年来有关IL-27在儿童支气管哮喘治疗中作用的相关研究作一综述。

1 儿童支气管哮喘与免疫反应

目前，儿童支气管哮喘与免疫的关系已经成为研究重点，从免疫学方面可以分为3个阶段:第一阶段为致敏，第二阶段为慢性过敏性炎症，第三阶段为慢性炎症引起的气道组织重构。

1.1 儿童哮喘早期致敏与T细胞激活 研究证实，T细胞激活需要识别信号和激活信号[2]。识别信号具有抗原特异性，而激活信号无抗原特异性限制;识别信号的完成主要是B7(属IgSF)和CD28(免疫球蛋白超家族成员)的结合。接受致敏原刺激的儿童哮喘患者与不接受体外致敏原刺激的过敏性哮喘患者相比，其B细胞表面的CD86(免疫球蛋白超家族成员)表达明显增高。B7-1(即CD80，属B7家族成员)仅在激活抗原递呈细胞(antigen presenting cell，APC)后才表达，而B7-2主要持续表达于已经激活的B细胞表面。CD28家族包括CD28分子和细胞毒性T细胞相关抗原(cytotoxic T lymphocyte associated antigen，CTLA)。在致敏原刺激下，B7与CD28结合后，在各种细胞表面有不同程度的表达，并且其可溶性成分在儿童哮喘患者血清中的浓度明显增高。提示T细胞激活的重要原因有可能与B7和CD28的结合密切相关。

1.2 免疫功能紊乱与慢性过敏性炎症阶段的关系

1.2.1 CD4-T细胞分为 Th1和Th2两类 Th1/Th2细胞平衡失调，导致机体免疫耐受损伤，是儿童哮喘发病的重要发病基础[3-5]。Th1又称炎症T细胞，主要介导细胞免疫和炎症反应，对哮喘患者有保护作用。Th2主要参与B细胞增殖、抗体产生与速发型超敏反应，参与哮喘的发病和气道炎症的形成[6-7]。研究发现，儿童哮喘发病时，Th1型免疫反应减弱，Th2型免疫反应则异常增强[8-9]。而且Th1占优势时，感染局限，预后良好;Th2占优势时，感染扩散，预后不良。哮喘发病时，Th1型免疫反应减弱，Th2型免疫反应则异常增强。由此可见，Th2细胞的过度增高促使哮喘疾病的发生。动物实验结果表明，B7/CD28协同刺激信号对Th2细胞的增多有十分重要的作用，阻断B7/CD28可以使Th0型淋巴细胞向Th1和Th1型淋巴细胞分化，所以阻断此途径可以纠正Th1/Th2平衡失调，抑制哮喘的气道炎症、气道高反应性。[10]

1.2.2 Th2产生和增殖与树突细胞、转录因子GATA-3的关系 树突细胞(dendritic cells，DC)在体内有许多亚群，各自发挥着不同的作用。研究发现，DC具有很强的异质性，是机体免疫应答的始动者。在肺中，DC主要位于支气管上皮和上皮下组织及支气管淋巴组织中，上皮下组织中DC与T细胞形成特征性小簇[11]，在诱导肺部Th1/Th2免疫应答以及诱导肺部免疫耐受中起重要作用。它主要往返于回流淋巴结和抗原之间，并在淋巴结处使T淋巴细胞活化。转录因子GATA-3是一种锌指蛋白GATA家族成员，是Th1向Th2转换的关键因子，只在Th2中表达，为Th2分化所必需。对小鼠研究中发现，分别将卵清蛋白和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅱ类卵清蛋白注射在小鼠气管下，卵清蛋白组嗜酸粒细胞(EOS)和炎症反应增多，而MHC-Ⅱ类卵清蛋白组仅有轻微的EOS增高及炎症反应[12]。两组小鼠纵隔淋巴结肿大，Th2分泌细胞因子增多，而肺组织产生的Th1远远少于纵隔淋巴结细胞。表明DC能通过调整回流至肺淋巴结的淋巴细胞和激活Th2反应而产生哮喘样反应，且肺部机体环境有助于Th0向Th2转化。因为在静息状态下，气道上皮细胞可分泌前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)，PGE2在生理浓度下就可启动Th2反应[13]。因此，DC在Th2产生和增殖过程中有重要意义。文献报道，转录因子GATA-3通过对IL-5基因的表达来控制EOS的产生，可见GATA-3与哮喘的发病有一定关系[14]。研究表明，GATA-3基因在哮喘大鼠肺组织中GATA-3基因异常表达，明显高于正常人[15]。通过上述结果可以推测，GATA-3可正调控Th2细胞分化，负调控Th1细胞分化，以影响Th2细胞为主。Chakir等[16]在鼠脾淋巴细胞研究中发现T-bet通过抑制GATA-3的表达，阻断GATA-3与Th2细胞因子作用，从而诱导Th2向Th1逆向转化，也为儿童哮喘的治疗提供了新的思路。

1.3 气道重塑与免疫的关系 气道重塑是儿童支气管哮喘气道发生不可逆性气流阻塞及气道高反应性的重要原因。气道重塑时，肺组织内有多种细胞及其分泌的细胞因子参与。王传夏等[17]在研究中发现，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9和基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)-1在哮喘大鼠的气道重塑阶段有着重要的作用。随着哮喘大鼠发病时间的延长，MMP-9和TIMP-1也逐步升高，在哮喘大鼠的气道重塑阶段，MMP-9和TIMP-1与其呈正相关。国外研究认为，肺泡巨噬细胞(alveolar macrophage，AM)是肺部的主要免疫防御细胞，高表达的抑制炎症介质(如前列腺素F2)以及损伤后继发的局部修复，都可能部分抑制气道炎症，具有保持Th1/Th2平衡、抑制炎症介质以及损伤后局部修复的特性[18-20]。同时，胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)对气道重塑也有一定的抑制作用，其机制可能是通过抑制气道转化生长因子(transforming growth factor，TGF)β1 而介导，已发现儿童哮喘患者气道TGF-mRNA的表达明显高于正常人。TGF-β1可抑制MMP，增强细胞外基质的沉积。目前认为TGF-β1主要作用于纤维母细胞，促进胶原及纤维结合素等间质成分的产生。这些发现均提示免疫与儿童哮喘的气道重塑有密切联系。

2 IL-27抑制炎症反应的作用机制

IL-27发挥炎症抑制作用的机制目前有多种假说，可能与其抑制Th2、Th17和Th1免疫反应，以及抑制单核巨噬细胞、自然杀伤细胞和DC的功能有关。Yoshida等[21]认为，IL-27可以使已分化的T细胞转变成为调节性T细胞的另一亚群Tr1，并分泌免疫抑制因子IL-10从而发挥免疫抑制作用。有研究结果显示，IL-27可以直接促进CD4+T细胞和CD8+T细胞合成IL-10而产生免疫抑制作用[22]。另有实验结果显示，IL-27的抑制作用与抑制性细胞因子信号3的高度表达相关，IL-27通过诱导抑制性细胞因子信号3表达，抑制IL-2产生及其免疫作用的发挥进而控制炎症反应，如抑制哮喘患者气道炎症反应[23-24]。IL-27还可以降低血清中免疫球蛋E(immune globulin，IgE)以及突变性单核细胞趋化蛋白-1 水平[25]，抑制促炎因子 IL-2、IL-4 等分泌，限制炎症反应强度[26]。研究显示，WSX-1-/-小鼠血清IgE水平明显升高，气道免疫反应增强。同时IL-27在下调气道高反应性和肺部炎症浸润过程中也起着重要作用，WSX-1-/-小鼠哮喘症状明显加重，并且鼻内给予IL-27和卵清白蛋白可以抑制卵清白蛋白诱导的气道炎症。Chae等[1]在韩国儿童中发现，IL-27 p28的基因多态性与哮喘易感性相关。

3 儿童支气管哮喘的治疗药物

近年来，治疗儿童支气管哮喘的药物主要包括吸入和全身用糖皮质激素、白三烯调节剂、长效β2受体激动剂、缓释茶碱及抗IgE抗体等。吸入糖皮质激素仍是用于治疗哮喘最基本的药物[27]。目前，长效β2受体激动药物发展较快，如沙美特罗和福莫特罗的平喘作用可持续12 h以上，对气道炎症有一定抑制作用。

4 结语

综上所述，IL-27可能对儿童哮喘的治疗有重要作用，同时动态监测IL-27的血清水平可以作为评估儿童哮喘控制的一个重要参考指标。这进一步表明，IL-27可能对哮喘的治疗有积极的应用前景，使用含IL-27的生物制剂有可能成为未来治疗儿童哮喘的一个发展方向。

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