PSA及其相关指数对前列腺癌诊断价值的研究进展

贺乐乐 魏伟 杨进益

随着经济的发展，人民生活水平的提高，人均寿命的延长，我国前列腺癌的发病率呈逐渐上升趋势。目前PSA仍是筛查、诊断前列腺癌和监测疗效的最好指标［1］，但PSA不为前列腺器官特异性及前列腺癌特异性抗原［2］，而且PSA值在4.0～10.0ng／ml时，前列腺癌的发病率也只有25%左右，此时若盲目地行诊断性前列腺穿刺活检术会给75%的患者带来不必要的痛苦，这就迫使医务工作者寻求既能使患者在最少痛苦下得到诊断又能使临床医师少走弯路的临床参考指标。现就PSA值在4.0～10.0ng／ml时对前列腺癌诊断的研究进展做一综述。

一、引起血清PSA升高的原因

1.前列腺的血－上皮屏障遭到破坏：正常生理情况下，前列腺的内皮细胞、基底细胞、基底膜构成了一道组织屏障，血清PSA保持在较低水平。当某些原因破坏了这一屏障，致使PSA直接进入血液内而导致血液中PSA也升高。常见原因有两类：机械损伤和侵袭性疾病。前者包括前列腺穿刺、前列腺内药物注射、尿道狭窄进行强行机械扩张和经尿道前列腺切除术等；后者主要为前列腺癌。癌的恶性度越高，对于正常前列腺组织破坏越大，血清PSA越高。肿瘤在体内时间越长，肿瘤体积越大，对正常前列腺组织破坏越大，血清中PSA也越高。一般来说，机械性原因所造成的PSA升高是一过性，原因消除后1个月可趋于正常。癌症所造成的PSA升高为持久性，且随着肿瘤的发展继续不断升高。

2.前列腺的腺体成分增生：一般认为PSA的分泌量与前列腺的体积有关，Kim等［3］研究证实血清PSA浓度与前列腺体积有关。有学者发现前列腺增生或癌组织每增加1g，血清总PSA（TPSA）即相应升高0.3ng／ml和3.5ng／ml［4］。引起腺体成分增生的因素也有两类，即年龄和良性前列腺增生的类型。周利群等［5］对40～79岁的男性人群进行检查发现，血清PSA浓度不但与前列腺体积相关，也与患者年龄相关。一般情况是年龄越大，血清PSA越高，甚至提出并建议PSA参考值上限为：40～49岁为0～1.5ng／ml，50～59岁为0～3.0ng／ml，60～69岁为0～4.5ng／ml，70～79岁为0～5.5ng／ml，≥80岁为0～8.0ng／ml，前列腺增生患者PSA要比正常人高。前列腺增生大致可分为两类，即以间质增生为主型和以腺体增生为主型，后者的PSA升高更为明显。

3.前列腺的血液循环旺盛：由于某些原因造成前列腺的血液循环旺盛时，血液的流速增快，血管壁的通透性增强，有更多的组织液连同PSA进入血液循环，从而致使血清中的PSA升高。如前列腺炎，炎症性的PSA升高常常表现为不稳定和波动性，而且随着消炎治疗而恢复。

二、PSA相关参数

1.TPSA及其他形式：血清PSA呈结合与非结合两种形式存在。PSA与血清中的抗蛋白酶结合形成复合物（C－PSA），其中大多数与α1抗糜蛋白酶（ACT）结合，2%～3%与α2巨球蛋白结合，尚有部分与α1蛋白酶抑制剂结合。未结合的为游离型PSA（FPSA），仅占10%～20%。①FPSA与TPSA比值：经研究发现影响PSA的因素很多，尤其是年龄、前列腺体积、前列腺相关有创操作等，但FPSA较TPSA影响相对较小，研究证明FPSA／TPSA比值越小，恶性可能性越大。刘欣等［6］认为TPSA结合FPSA／TPSA＜0.16，能在兼顾检测敏感性与特异性的基础上提高前列腺增生和前列腺癌的鉴别水平，使部分TPSA增高但不明显的患者不急于进行前列腺穿刺活检，从而避免给患者带来不必要的痛苦。谢赣生等［7］对22 055例已明确排除前列腺癌，年龄≥40岁的患者体检发现，我国男性FPSA／TPSA的正常范围是0.18～1.00。再有 Kang等［8］指出，前列腺体积对FPSA／TPSA值有明显影响，当患者（前列腺癌或前列腺增生）前列腺体积＜40ml时（此时TPSA为4.0～10.0ng／m1），FPSA／TPSA测定对鉴别前列腺癌与良性前列腺疾病有重要价值，而且测定FPSA／TPSA较前列腺移行带特异性抗原密度（PSAT）更有意义。但当前列腺体积＞40ml时，FPSA／TPSA比值在前列腺良、恶性疾病之间差异无统计学意义，说明此时测定FPSA／TPSA比值对前列腺癌的诊断无帮助，需借助其他PSA参数来评价。综合前列腺体积的影响，患者前列腺体积＜40ml，当患者未出现梗阻症状时，我们在临床上可参考的FPSA／TPSA比值为0.80～1.00，否则选0.16；而前列腺体积＞40ml时，可以适当增加穿刺针数来增加阳性率［9］。②C－PSA与TPSA比值：C－PSA对肿瘤鉴别比FPSA有明显优势［10］，这是由于在良、恶性环境中C－PSA与FPSA所占比重不同，在前列腺癌中C－PSA明显升高，且受前列腺相关操作影响较小［11］，因为PSA－ACT与血清中ACT的浓度无关，与ACT的结合发生在PSA进入血液循环之前。前列腺癌细胞可以进行ACT蛋白转录及表达，癌细胞产生的ACT很容易与PSA结合形成复合物进入血液循环，而前列腺增生患者前列腺局部产生的ACT较少，PSA多以游离形式进入血液循环。Lein等［12］认为以C－PSA／TPSA≥0.78为界值来筛选前列腺癌为最佳界值。国内学者认为C－PSA／TPSA≥0.72为适合国人的一个最佳界值［13］。

2.PSAT：经直肠超声可以精确测量移行带三个径向长度，移行带体积＝0.52×长径×横径×前后径，由于移行带被分割为左右两半，应分别计算，然后相加。Seaman等［14］首先提出PSAT的概念，即血清PSA水平与移行带体积的比值。研究认为大体积前列腺增生患者高值PSA多源于前列腺移行区腺体。前列腺癌多发生于外周带，故前列腺移行区体积无明显增大，理论上TPSA值相同时，前列腺癌患者的PSAT值比前列腺增生者高。Tang等［15］对189例病理未定性的前列腺增生患者血清PSA水平在4.0～10.0ng／ml和10.1～20.0ng／ml的研究证明PSAT以0.37ng／ml2作为临界值，PSAT的敏感度和特异度可达到68.8%和72.6%。

3.前列腺特异抗原密度（PSAD）：PSAD即血清TPSA值与前列腺体积（经直肠超声测量前列腺的三个径向的长度，体积＝0.52×长径×横径×前后径）的比值。谢赣生等［7］研究认为我国＜70岁和≥70岁男性PSAD正常值分别为＜0.09和＜0.10；马志远等［16］通过分析在不同 FPSA／TPSA下不同PSAD对前列腺癌阳性率的影响表明，当FPSA／TPSA＜0.16时，PSAD以0.15为界值，PSAD＞0.15患者的前列腺癌阳性率显著高于PSAD＜0.15患者的前列腺癌阳性率；FPSA／TPSA＞0.16时，PSAD以0.20为界值，PSAD＞0.20患者前列腺癌阳性率显著高于PSAD＜0.20患者的前列腺癌阳性率。TPSA、FPSA／TPSA、PSAD是诊断前列腺癌的敏感指标，而联合测定TPSA、FPSA／TPSA及PSAD能显著提高TPSA对位于灰区前列腺癌的诊断。适当结合临床表现及各项检查选用参数界值有助于提高对前列腺癌的诊断。

三、其他相关指数

1.移行区指数（TZI）：TZI为前列腺移行区体积（TZV）与前列腺体积（PV）的比值，被广泛运用于前列腺增生及其并发症的评价，Qi等［17］研究认为不同TZI组别中前列腺癌最佳预测参数不同，对TZI≤0.47患者使用PSAD，而对TZI＞0.47的患者使用PSAT分别作为最佳预测参数较分组前仅使用PSAD作为最佳预测参数能使更多的患者避免不必要的穿刺活检。

2.（FPSA／TPSA）／PSAD：Veneziano等［18］提出了一个参数（FPSA／TPSA）／PSAD，认为该参数能够显著提高PSA对前列腺癌的诊断效能，高于PSAD和FPSA／TPSA的诊断准确性，（FPSA／TPSA）／PSAD水平越低，发生前列腺癌的风险越大，并认为选择的截点为PSAD：0.15、FPSA／TPSA：0.16、（FPSA／TPSA）／PSAD：1.5。此参数有助于泌尿外科医生更准确地选择活检对象，避免不必要的活检，在不增加额外医疗费用的前提下进一步提高前列腺癌诊断准确性。

3.尿PSA（UPSA）：新参数UPSA／TPSA比值是检测早期前列腺癌的新手段，特别是PSA在灰区时，UPSA水平与前列腺体积、TPSA和年龄相关，当 TPSA为2.5～10.0ng／ml时，UPSA／TPSA越低，前列腺癌的可能性越大，当UPSA＞150ng／ml时，良性增生可能性更大，且前列腺活检的穿刺点数也可相应减少［19］。赵晓俊等［20］对 TPSA、PSAD、FPSA／TPSA、TPSA／UPSA诊断PSA灰区前列腺癌的ROC曲线进行了综合分析，结果显示曲线下面积从大到小依次为TPSA／UPSA、FPSA／TPSA、TPSA，而 ROC曲线是根据指标诊断疾病时真阳性率及假阳性率所绘制出的曲线，曲线下面积越大，诊断价值越高。这就能得出对于PSA灰区的前列腺癌，诊断价值从高到低的参数依次为TPSA／UPSA、PSAD、FPSA／TPSA、TPSA。

4.血清锌、铜：离子变化尤其是血清锌、铜的变化值对诊断前列腺癌有重要意义，铜及锌是人体多种金属酶的重要组成成分，在体内有多方面的生理功能。铜有致癌作用，过量的金属铜离子可作用于DNA，导致细胞恶性分化和生长；细胞内过量的铜离子可使自由基增多，引起脂质过氧化，造成生物损伤，促使细胞癌变。另外，锌和铜是两种互相拮抗的元素，肿瘤患者铜浓度增高，会引起血清锌含量代偿性降低。Kolenko等［21］在研究血清铜、锌含量时认为，血清铜、铜／锌比值升高及血清锌降低可能是前列腺癌发生的危险因素，血清锌对PSA 4.0～10.0ng／ml灰区的前列腺癌诊断效率高于PSA，因为正常前列腺组织中锌含量远较其它软组织高，而前列腺恶性肿瘤组织的锌含量比其周围正常前列腺组织有显著性降低，其可能为对前列腺癌的诊断有价值的指标。

5.PCA3基因：PCA3为前列腺癌特异性基因，在前列腺癌组织中高表达，在正常前列腺组织中不表达或低表达，在非前列腺癌的癌组织中不表达，外周血中的PCA3mRNA表达是诊断前列腺癌的特异性指标［22］，PCA3比TPSA能更准确地指导重复活检和初始活检，前列腺癌诊断的准确性不受前列腺体积、年龄、TPSA范围的影响［23］。随着近几年对PCA3的研究，发现了尿PCA3评分在临床中的价值，尤其是Ruffion等［24］的研究，发现当选择传统35分为尿PCA3评分的界值时，在血清TPSA灰区内，诊断前列腺癌的敏感性及特异性分别为63%和72%。而Luo等［25］在研究了尿PCA3取值35和20后发现尿PCA3界值为20时具有更高的敏感性（93%）和特异性（65%）。尿PCA3评分联合检测外周血中PCA3基因表达可以提高前列腺癌的诊断敏感性。

6.膜联蛋白A3（Annexin A3）：Annexin A3是最近研究的热点，Annexin A3属于钙与磷脂结合蛋白家族，是膜联蛋白家族的一个亚型。Schostak等［26］研究认为在直肠指检正常和低TPSA值（2～6ng／ml）时其价值更大，并认为恶性程度越高，其Annexin A3表达越少，联合其他前列腺癌早期标志物应用于临床，可避免不必要的前列腺穿刺，但Annexin A3的最优检测方法与参考值仍需进一步行多中心、大样本的前瞻性研究。

总之，前列腺癌好发于前列腺外周区，而大多数前列腺增生仅表现为前列腺间质增生（即内腺体积增大），但由于受前列腺体积的影响，当患者TPSA为4～10ng／ml，且符合以上参数标准时，对这些患者行前列腺穿刺活检术，第一次经直肠前列腺穿刺活检结果阴性时，如果经直肠B超测定的前列腺内腺体积与总体积之比＜0.50，可作为重复穿刺活检的指征之一［27］。即便PSA特异性不高，尤其是在4.0～10.0 ng／ml时，但完善PSA各项参数值，结合影像检查、直肠指诊能更好地筛查早期前列腺癌而不用盲目地行诊断性前列腺活检术。

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