IL－17在泌尿系肿瘤中的研究进展

宋瑞霞 王志平

IL－17是一类T细胞来源的细胞因子，可以招募中性粒细胞，促进多种细胞释放炎性因子，促进细胞增殖和血管生成，从而参与多种疾病包括慢性炎症、自身免疫性疾病和癌症的发生和发展［1－2］。近些年来，由于存在正反两方面的研究证据，IL－17在肿瘤发生、发展中的确切作用仍不十分明确，一方面IL－17可以通过诱导肿瘤的血管生成等来发挥促瘤效应；另一方面它又可以通过增强NK细胞、细胞毒性T细胞（cytotoxic tlymphocytes，CTLs）的活性来发挥抗肿瘤效应。因此，本文就近年来IL－17在泌尿系肿瘤方面的研究做一综述。

一、IL－17家族概述

IL－17最先是在1993年由Rouvier首次从鼠T细胞杂交瘤细胞中分离而来，起初被称为细胞毒性T细胞抗原8（cytotoxic tlymphocytes antigen 8，CTLA－8）［3］。后来IL－17和IL－17受体相继被发现，IL－17成为一个新的细胞因子家族［4］，该家族包括6个细胞因子，分别为IL－17A、B、C、D、E和F，5个细胞因子受体，即IL－17RA（或IL－17R）、IL－17RB（或IL－17Rh1）、IL－17RC（或IL－17RL）、IL－17RD和IL－17RE。编码人IL－17A的基因定位于染色体6p12，由3个外显子和若干个保守的非编码序列组成，编码小鼠IL－17的基因定位于染色体1－A4，与人IL－17A基因有60%的同源性。IL－17A基因编码的蛋白是由155个氨基酸组成，其分子质量为20～30ku的同源二聚体糖蛋白，包括氨基端19个氨基酸的信号肽和136个氨基酸的成熟肽。IL－17A蛋白质含有6个半胱氨酸、1个氨基端糖基化位点和2个磷酸化位点的保守序列（分别是蛋白激酶C和酪氨酸激酶的作用位点）。不同种属的IL－17具有较高的同源性，人IL－17与单纯疱疹病毒开放阅读框架13（HSVS13）编码的蛋白质、小鼠CTLA－8和大鼠IL－17的同源性分别为57%、63%和58%。IL－17A的受体IL－17R是一个约130kDa长的单链跨膜蛋白，其氨基末端位于细胞外。IL－17RB和IL－17RD的编码基因均位于染色体3q21.1，IL－17RC和IL－17RE的编码基因则位于3p25.3，小鼠的IL－17受体高度保守，受体蛋白与人类的具有68%～90%的同源性［4］。

二、IL－17的表达及调节

IL－17是一种具有多种生物学效应的细胞因子，主要由Th17细胞产生，一种不同于Th1、Th2的CD4＋T细胞。除CD4＋T细胞外，CD8＋T细胞、自然杀伤NK细胞、γδT细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和骨髓瘤细胞系U266的变异体AF10（B淋巴细胞）也表达IL－17，并且哮喘患者的痰、支气管肺泡灌洗液及外周血中的嗜酸性粒细胞也可检测到IL－17［5］。目前也有研究发现，在肿瘤组织中γδT细胞才是IL－17最主要的来源［6］。

产生IL－17的T细胞是一种不同于Th1和Th2细胞的Th细胞谱系，即Th17细胞，Th17的分化与Th1、Th2细胞不同，IL－23诱导幼稚T细胞分化成Th17细胞，IL－23与IL－4抗体、β干扰素抗体协同作用，更有利于幼稚T细胞分化成Th17细胞。通过免疫组织化学检测，IL－17RC蛋白在多数人正常组织中均表达，包括心肌细胞、血管和淋巴内皮细胞、腺细胞、上皮细胞等多种细胞，尤其是在大多数血管和淋巴内皮，鳞状上皮组织中IL－17RC蛋白为高表达，在乳房、子宫颈、输卵管、肾、膀胱、支气管上皮组织中IL－17RC蛋白也是高表达的［7］。

某些疾病可导致IL－17的水平增高，如自身免疫疾病、感染性疾病和炎症相关性肿瘤等［8］，幽门螺旋杆菌寄居的胃黏膜、克雷伯杆菌感染的肺、牙龈炎患者的牙龈组织及博氏疏螺旋体关节炎的关节滑液中IL－17水平显著增高。多种细胞因子对IL－17的表达有调节作用，IL－23和IL－6协同作用增加 CD4＋记忆 T细胞IL－17的分泌［9］；IL－1β、IL－18以及转化生长因子（transform growth factorβ，TGF－β）等可以上调 T细胞对IL－17的产生，IL－2、IL－27、IL－4及IFN－γ可以抑制Th17细胞的分化，从而导致IL－17的水平降低［10］。

三、IL－17的作用及机制

IL－17具有强大的招募中性粒细胞，诱导产生多种细胞因子、趋化因子、炎症效应物质和抗微生物蛋白等作用，其在天然免疫和宿主防御中有特殊功能，从而参与多种自身免疫性疾病和感染炎症。IL－17的作用机制尚未完全阐明。IL－17主要由活化的CD4＋T细胞产生，并与广泛分布的IL－17R结合介导炎症反应。在类风湿性关节炎等慢性炎症中，IL－17可通过直接使基质降解，或间接使活化阳性细胞增多，并诱导其他致炎细胞因子，如IL－1β和TNF－α到达炎症部位，引起组织损害［11］。IL－17可以激活 NF－κB和促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen－activated protein kinases，MAPK）通路，NF－κB和 MAPK均是IL－17发挥其促炎症作用的靶基因［12］。IL－17R与IL－17结合后通过激活细胞外的信号调节蛋白激酶、c－jun N端蛋白激酶，还有p38MAP激酶通路，随后导致IL－6、IL－1、NF－κB表达的上调［13］。

近些年来，发现IL－17与肿瘤的关系密切。肿瘤细胞微环境产生的多种细胞因子在肿瘤致病机制中发挥着重要作用。目前，由于存在正反两方面的研究证据，IL－17在肿瘤发生、发展中的确切作用仍不十分明确，一方面IL－17可以通过抑制肿瘤细胞凋亡和促进肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤的血管生成，表达MMP－2和MMP－7促进肿瘤细胞浸润和转移，分泌IL－6等细胞因子，抑制CD4＋T、CD8＋T细胞在肿瘤组织中浸润，抑制IFN－γ的功能等来发挥促瘤效应；另一方面它又可以通过募集T淋巴细胞浸润、增强NK细胞、CTLs的活性、促进中性粒细胞浸润等来发挥抗肿瘤效应。IL－17在恶性肿瘤中发挥作用与Stat3信号转导通路有关。在野生型WT小鼠IL－17缺陷或IFN－γ单缺陷的以及IL－17和IFN－γ双缺陷的小鼠中转染B16肿瘤，运用免疫荧光染色的方法观察小鼠中B16肿瘤的生长情况和Stat3信号转导通路活化即磷酸化程度的关系，结果表明IL－17的表达水平与Stat3信号转导通路的活化程度呈正相关［14］。进一步研究揭示IL－17促进肿瘤细胞中Stat3信号转导通路的活化并导致抗凋亡和血管生成因子的上调［15］。然而也有研究提出肿瘤细胞和肿瘤微环境中IL－17诱导Stat3信号转导通路的活化并非直接作用，而是通过中间介质IL－6来活化Stat3信号通路的［16］。

四、IL－17与泌尿系肿瘤

1.肾癌：肾癌是泌尿系最常见的恶性肿瘤之一，与其他恶性肿瘤相比，肾癌通常对化疗都不甚敏感，免疫治疗对肾癌有一定的效果。目前，有关IL－17在肾癌中的研究较少。有研究发现，在肾癌患者中，由肿瘤反应性T细胞分泌的IL－17可诱导肾癌细胞大量释放IL－8，通过抗体治疗后，肿瘤得到消退，提示IL－17在肾癌的免疫治疗中发挥重要的作用［17］。国内学者段静静等［18］通过检测肾癌患者血清中Th1／Th2／Th17细胞因子的表达水平，分析细胞因子之间的相关性，表明在肿瘤生长时，Th1向Th2飘移，呈现Th2优势分化状态，多参数联合检测细胞因子更能客观评价肿瘤微环境，有助于动态监测肿瘤的发生、发展变化情况，为肾癌细胞因子治疗的合理选择提供依据。最近，赵国斌等［19］对56例肾癌患者血清IL－17及VEGF水平进行了检测，结果显示，肾癌患者外周血IL－17水平高于健康对照者，但Ⅰ、Ⅱ期患者与对照组无明显差异（P＞0.05），Ⅲ、Ⅳ期患者则明显升高（P＜0.05），提示IL－17水平与肾癌分期具有相关性，而在不同病理分型肾癌患者中IL－17表达无明显差异。因此，可以推测IL－17在肾癌的发展中发挥着重要的作用，这为肾癌的免疫治疗提供了新的思路。

2.前列腺癌：前列腺慢性炎症与增生性炎性萎缩（proliferative inflammatory atrophy，PIA）密切相关，而PIA可转变为高级别前列腺上皮内瘤变与前列腺癌发生有关［20］。研究发现，IL－17在前列腺癌患者PIA部位明显表达增高［21］。PIA主要特点是在前列腺上皮和基质中存在单核和中性粒细胞的浸润，单核巨噬系统产生大量的IL－6与TGF－β，共同诱导Th17细胞活化并分泌大量IL－17，导致炎症反应加强。

在雄激素依赖型前列腺癌中IL－17RC高度表达，通过阻止Capase－3的活化，抑制 TNF－α诱导的细胞凋亡［22］。进一步研究发现，IL－17RC蛋白亚型在雄激素依赖型和雄激素非依赖型前列腺癌中差异化表达，推测用anti－ICD抗体检测出的IL－17RC蛋白可能对前列腺癌的发生、发展起促进作用，相反，用anti－ECD抗体检测出的IL－17RC蛋白起抑制作用［23］。在基因水平进一步探讨IL－17在前列腺癌中发挥的作用，研究发现，与IL－17RC＋小鼠模型比较，IL－17RC－小鼠模型前列腺癌体积明显减小，且侵袭、转移的发生率也明显减低，证实了IL－17抑制癌细胞增殖，促进细胞凋亡，刺激成纤维细胞产生Mmp7，能分解多种细胞外基质成分，导致黏膜损伤癌变。首次明确提出IL－17－Mmp7信号轴在由前列腺上皮内瘤变向前列腺癌病理转变过程中起重要作用［24］。

3.膀胱癌：有研究发现膀胱癌患者早期阶段血IL－17A水平升高，且与膀胱癌高分期（Ⅲ、Ⅳ）比较，低分期（Ⅰ、Ⅱ）患者IL－17A水平升高明显，提示IL－17A是膀胱癌进展中的一种重要的炎症因子［25］。在中国汉族人群中，IL－17基因多态性与膀胱癌有关［26］，其中IL－17ASNP rs2275913和IL－17FSNP rs763780均与膀胱癌侵袭性有关，提示IL－17基因多态性与性别、吸烟状态、膀胱癌分期一样均影响膀胱癌的发生、发展。此外，IL－17与膀胱癌的治疗也密切相关［27］。膀胱灌注牛型分枝杆菌卡介苗（bacillus calmette－guerin，BCG）治疗膀胱癌，研究发现中性粒细胞浸润对抗瘤作用非常重要，但在BCG治疗后，IL－17的生成早于中性粒细胞浸润，进一步研究发现IL－17－小鼠在BCG治疗后，中性粒细胞数目减少，致BCG诱导的抗瘤效应消除［28］。更值得注意的是，γδT细胞缺陷小鼠在BCG治疗膀胱癌后，IL－17含量与中性粒细胞数目下降，而在CD4－小鼠中无此种情况发生，说明由γδT细胞分泌的IL－17对于BCG的抗肿瘤效应是非常重要的［28］。对膀胱癌患者术前测定外周血中IL－12、IFN－γ、IL－23、IL－17含量及 mRNA 水平，发现IL－12、IL－17mRNA水平低者，在根治性膀胱切除术后易发生脓毒症。因此，术前Th1和Th17细胞因子的活性有助于预测根治性膀胱切除术后脓毒症的发生率［29］。

五、结语与展望

综上所述，IL－17作为调节肿瘤炎症和免疫反应的一个重要细胞因子，在肿瘤的发生、发展和临床治疗方面正受到广泛关注。目前以IL－17／IL－17R通路为靶点的肿瘤方面的研究表明IL－17参与了肿瘤慢性炎症的微环境［30］，从而促进肿瘤的发生、血管生成和恶性进展，抑制肿瘤细胞的凋亡，增强肿瘤免疫耐受，但相关机制尚未完全阐明。IL－17在膀胱癌肿瘤微环境中的分布及其在肿瘤免疫中的生物学作用尚不完全清楚，不同预后及治疗反应的膀胱癌患者IL－17表达尚未见报道。因此，IL－17在肿瘤发生、发展中的作用及机制，尚需深入研究，有望成为肿瘤免疫治疗的一个新靶点［31］，将为肿瘤的深入认识和临床诊治提供新思路和途径。

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