二元酸单酯合成研究进展

陈永钢,尹志刚,钱恒玉,张同艳,余述燕

(郑州轻工业学院 材料与化学工程学院，河南 郑州 450002)



二元酸单酯合成研究进展

陈永钢,尹志刚,钱恒玉,张同艳,余述燕

(郑州轻工业学院 材料与化学工程学院，河南 郑州 450002)

[摘要]按照二元酸单酯的不同类别，综述了它们不同的合成方法。主要包括控制醇酸比直接酯化法；二元酸双酯部分水解法；二元酸(酐)和二元酸双酯酯交换法；一元酸酯催化氧化等方法。评价了每种合成方法的优缺点，对二元酸单酯的工业化合成提供了理论指导。

[关键词]二元酸单酯；合成；进展

前言

二元羧酸单酯(HOOCRCOOR1)可广泛用于塑料加工[1-3]、医药合成[4]及表面活性剂[5]等不同行业领域。研究发现[6-8]，某些结构的二元酸单酯还可作为医药中间体合成培南类抗生素[4]，并在防霉抗菌方面[9-11]得到广泛应用。因此，研究二元酸单酯的合成方法具有重要的科学意义和实际应用价值。

按二元羧酸分子中烃基结构可将二元羧酸单酯分为脂肪族开链饱和二元羧酸单酯、脂肪族开链不饱和二元羧酸单酯(主要为丁烯二羧酸单酯)、脂环及芳香二元羧酸单酯等不同类型。

1脂肪族开链饱和二元羧酸单酯合成研究进展

脂肪族开链饱和二元酸单酯主要包括短碳链二元酸(如丙二酸、丁二酸)单酯与长碳链二元酸(如己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸)单酯，因其分子结构不同分别具有不同应用。

1.1　丙二酸单酯

理论上，可以通过控制丙二酸与羟基化合物的投料比，使二者部分酯化获得丙二酸单酯；实际上，丙二酸分子中两个羧基相距太近，一般条件很难实现其单酯合成。因此，丙二酸单酯主要通过两种方法(图1)合成：一、先将丙二酸与醇完全酯化形成双酯，再将双酯用强碱(如NaOH、KOH等)部分皂化生成丙二酸单酯盐，接着酸化即可得到丙二酸单酯；二、在催化剂存在下，将丙二酸双酯与丙二酸进行酯交换反应。

例如，Strubere等曾用KOH将丙二酸双乙酯部分皂化得到丙二酸单乙酯钾盐，再酸化顺利合成丙二酸单乙酯[12]，Kenji Kunikata[13]发现，用该方法合成丙二酸单(4-硝基苯甲基)酯，皂化制得的钾盐需保温、陈化过夜、热过滤等烦琐步骤[12]，实验耗时长；于是Tsukasa Ishikura等[14]又在催化剂存在下，将丙二酸双(4-硝基苯甲基)酯及丙二酸进行酯交换制得丙二酸单(4-硝基苯甲基)酯，但酯交换收率较低、后处理麻烦、产品纯度相对较差；为此，王德峰等[4a]先将丙二酸、丙酮在冰醋酸与浓硫酸作用下，亲核加成-消除生成丙二酸环(亚)异丙酯，接着与对硝基苯甲醇进行酯交换，有效合成丙二酸单(4-硝基苯甲基)酯(图2)，目前该方法已经工业化。值得一提的是，王炳才等[4b]在苯/甲苯/二甲苯等混合溶剂中与催化剂存在下，直接将4-硝基卤化苄和过量丙二酸(盐)一步反应(图2)生成丙二酸单(4-硝基苯甲基)酯。该工艺成本低、操作简单，具有很好的工业化前景。

丙二酸单酚酯作为制备有机受体材料重要中间体而受到广泛关注[15]，丙二酸单酚酯合成比对应单醇酯困难得多[16]。例如，何雨等[17]在无溶剂且氮气保护下，将丙二酸环(亚)异丙酯与对甲氧基苯酚直接酯化，仅得到52.5%的丙二酸单对甲氧基苯酚酯。为此，李保民等[18]通过用乙酸乙酯溶解反应混合物、水洗、中和等手段使丙二酸对甲氧基苯酚单酯收率提高到87.1%。

1.2　丁二酸单酯

丁二酸单酯依据分子中醇结构不同可分为[19]：①低级醇(碳原子数<8)形成的单酯；②高级醇(碳原子数≥8)形成的单长链烷基酯；③聚乙二醇或多羟基化合物形成的单酯。前两类单酯主要应用于食品、药物合成、功能性材料、生物材料等领域[20,21]；第三类单酯则作为表面活性剂，广泛用之于纺织、制革、印染与表面处理等领域[22]。

1.2.1丁二酸单低碳醇酯

与丙二酸相比，丁二酸分子中两个羧基相互影响变弱，相对容易形成单酯，常采用丁二酸(酐)与醇或酚部分酯化获得[23]；也可以利用丁二酸双酯与丁二酸进行酯交换获得(图3)。例如，田丹等[6]将丁二酸与甲醇直接酯化合成丁二酸单甲酯；兰翠玲等[24]在其酯化过程中，采用吡啶作催化剂，并加入惰性环己烷作带水剂，使其单酯收率(≥85%)大为提高；高艳萍等[25]用此方法有效合成了丁二酸单正丁酯(收率达95.8%)。赵志刚[26]设计了一种易于操作的减压精馏装置将丁二酸单、双酯进行有效分离，单酯纯度≥99%，分离出的双酯重新加入反应体系，单酯总收率(92.3%)大为提高；该工艺原料利用充分，单酯总收率高、纯度好，对工业化生产丁二酸单酯提供了新的思路和借鉴。

值得一提的是，尚玉莲[27]利用可再生强酸性阳离子交换树脂做催化剂，将丁二酸酐与丁二酸二乙酯进行酯交换，单酯收率≥87.6%。反应过程中多余的酸酐可回收利用，大大减少对环境的影响，为丁二酸单乙酯的工业化生产提供了指导。

1.2.2丁二酸长链烷醇(醚)单酯

丁二酸长碳链烷醇(醚)单酯是一类新型表面活性剂，广泛应用于食品加工、农业技术、洗涤剂、化妆品等领域[28-30]；其表面活性(如HLB值)会因碳链长短、氧乙基个数及烷基异构化等情况不同而有很大差异[31]。从而使其在纺织、制革、印染与表面处理等领域得到广泛应用[22]。这类单酯主要采用丁二酸(酐)与长碳链烷醇或长碳链烷醇聚氧乙烯醚直接酯化制备(图4)。

例如，周勰等[32]以丁二酸酐和十八醇为原料，环己烷为介质，吡啶作催化剂，均相酯化合成了丁二酸单十八酯(收率59.7%，纯度99.4%)。该方法操作简便、条件温和，所用溶剂和催化剂可以循环使用，单酯纯度高，具有工业推广价值。

1.3　长碳链二元酸单酯

长碳链二元酸主要指超过4个碳原子的长链二元酸，如己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸等，其单酯主要包括单甲酯、单乙酯、单芳酯等，可用做有机合成的溶剂[16]、也可做香精香料[33]的配料[34]以及医药合成[35]。

长碳链二元酸分子中，两个羧基相距很远，二者相互影响应该很小，似乎选择性单酯化能力更强，实际并非如此，由于碳-碳单键可自由旋转，导致两个羧基在实际反应中会因为碳链扭转而变得很近，从而相互影响(图5a)。因此，长碳链二元酸单酯的合成较难，也一直是化学工作者关注的焦点。

目前，长碳链二元酸单酯的合成方法主要有二：① 在催化剂存在下，将长碳链二元酸与长碳链二元酸双酯进行酯交换；② 将长碳链二元酸完全酯化得到双酯，接着部分皂化。例如，桂伟志[36]在强酸性阳离子交换树脂为催化剂下，让己二酸与己二酸双甲酯、甲醇等80℃下反应10 h得到己二酸单甲酯；类似地，Swann等[16]在酸催化下，用己二酸、己二酸二乙酯及乙醇反应得到己二酸单乙酯。Blaise等[37]则由己二酸双乙酯在碱性条件下部分水解得到己二酸单乙酯；Koehler等[37]发现，在生物活性酶(如猪肝脂酶)存在下，己二酸双乙酯也可部分水解形成己二酸单乙酯。利用第二种方法，人们还得到了壬二酸单甲酯[38]与单乙酯[39]。值得注意的是，也可在酸性催化剂存在下，将长链二元酸(酐)与醇直接酯化获得长碳链二元酸单酯。例如，2004年，王龙杰等[40a-b]用复合型固体超强酸TiO2-ZrO2/SO42-作催化剂，二甲苯作带水剂，有效合成了癸二酸单乙酯(收率达98.8%[40a])与单丁酯(收率达98.9%[40b])。

近年来，人们相继发现很多合成长碳链二元酸单酯的方法，其工业化合成技术取得明显成效。例如，艾买提江·萨伍提等[41]以油酸甲酯为原料，在乙酸-正己烷混合溶剂中，用臭氧氧化，制备壬二酸单甲酯(收率≥78%)(图6)，具有良好的产业化前景。据此，胡式贤[42]等经“蓖麻油酯交换、氧化”等过程合成了壬二酸单乙酯，丁建飞等[43]将己二酸和预处理树脂投入甲苯中，回流温度下加入有机酸乙酯进行酯交换反应，热过滤分出树脂(可循环使用)，滤液冷却过滤(未反应的己二酸循环使用)，得到己二酸单乙酯甲苯溶液，接着分别水洗、回收溶剂，蒸馏得到己二酸单乙酯(收率≥95.8%)，整个工艺操作简便、溶剂回收套用、树脂、重复使用，是值得推广的己二酸单乙酯合成方法。

长碳链二元酸与酚类化合物形成单芳酯的文献报道较少，一方面是这类单酯难于制备，另一方面缘于长碳链二元酸单芳酯的应用领域不广。目前，见诸于文献报道的长碳链二元酸单芳酯为己二酸单芳酯。例如，钟鸣等[44]在四氢呋喃介质中，让己二酸酐与邻羟基苯甲酸在N2保护下发生酯化反应，制备了己二酸单(2-羧基苯酚)酯(产率59%)。该化合物经过聚合可得到一种高分子聚合物前药—聚己二酸单(2-羧基苯酚)酯。因长碳链二元酸生产工艺复杂、成本高、产品质量较差等因素限制了它们工业化生产和利用。

2丁烯二羧酸单酯合成研究进展

丁烯二羧酸存在顺丁烯二酸和反丁烯二酸两种异构体，又分别称为马来酸与富马酸。与丁二酸(酐)相比，丁烯二羧酸(酐)呈平面结构，两个羧羰基的拉电子效应可通过碳-碳双键共轭作用而相互影响，使得羰基碳原子更易被醇(酚)羟基亲核进攻形成单酯，特别是马来酸酐(顺丁烯二酸酐)更易被羟基进攻而形成单酯；另一羧基则因单酯生成导致的空间位阻，进一步酯化活性降低，适当控制反应条件，即可形成单酯，并大幅减少甚至消除双酯生成[9]。

2.1　马来酸单酯

马来酸单酯根据酯结构中所含羟基化合物的不同分为马来酸低碳醇单酯、高碳醇单酯与单芳酯，其中低碳醇单酯主要用于改性纳米CaCO3粒子[45]、杀菌剂[46]等；高碳醇单酯或高碳醇聚氧乙烯醚单酯进一步与亚硫酸盐发生亲核加成则形成一类新型表换活性剂(图7)广泛应用于洗涤剂、洗洁精、化妆品等行业；单芳酯则主要用作食品防腐剂[47]。

马来酸低碳醇单酯的合成主要采用工业常见原料马来酸酐与低碳醇直接酯化，反应过程十分容易，甚至不需要催化剂，但必须严格控制投料比与反应温度以防止生成双酯。例如，姜继堃等[48]用马来酸酐、乙醇和丙醇为原料顺利合成了相应的马来酸低碳醇单酯。类似地，马来酸酐也能与酚类化合物顺利形成马来酸单芳酯。例如，柏一慧等[49]利用固体碱作催化剂，让马来酸酐与酚类化合物进行无溶剂反应制得马来酸单芳酯(收率35.9%~69.8%)，该方法催化剂廉价易得、反应条件温和、操作简单安全、后处理简单，尤其不使用有机溶剂，工业化前景较好。

高碳醇与马来酸酐的反应活性较低，主要原因是碳链的柔性扭转会将醇羟基“包裹”起来(图5b)，大大减少了进攻马来酸酐羰基碳原子的几率，因此马来酸高碳醇单酯的研究十分活跃。例如，胡振锟等[50]用马来酸酐和辛醇进行无溶剂反应合成马来酸单辛酯(收率≥95.0%)；胡合贵等[51]则以对甲苯磺酸为催化剂，研究了合成马来酸酐十八醇单酯的影响因素，嵇岿然等[52]在此基础上，将过量马来酸酐与十八醇混合后升温至共沸，最高酯化率可达97.7%，戴明龙等[53]则通过微波辐射方法合成马来酸十八醇单酯(收率达95.5%)。

2.2　富马酸单酯

富马酸单酯主要应用于食品防腐[54]、抗菌[54]，粮食与饲料的防霉[55,56]、橡胶与塑料加工[57]以及药物合成[58]等领域。近年来，也将其应用于赤潮藻类治理[59]。富马酸单酯是马来酸单酯的反式异构体，常常利用马来酸酐与羟基化合物先合成马来酸单酯，再在催化剂作用下，双键发生异构化[60,61]形成富马酸单酯。实际上，马来酸酐醇解形成的马来酸单酯无需分离，直接进行异构化[62]，即可形成富酸单酯。因此，富马酸单酯合成的焦点主要集中在马来酸单酯异构化催化剂的开发方面。总体来看，主要采用盐酸为主体的异构化催化剂，异构化产率70%～85%[63]。例如，钟国清[64a]、郑超[64b]、刘一峰[64c]、赵文秀等[64d]分别研究了不同工艺条件对富马酸单甲酯(MMF)收率的影响，使MMF收率达到90%。值得一提的是，陈钢等[55]用等摩尔量的马来酸酐和甲醇为原料，以磷酸-AlCl3为异构化催化剂，利用微波辐射，采用“一锅法”一步制取MMF，收率达92.3%。旷春桃、李湘洲及薛海鹏等[65a-c]则研究了富马酸单乙酯(MEF)的异构化催化剂，使得MEF收率由69.7%提高到91.3%。类似地，将马来酸酐分别用正丁醇、正戊醇和环己醇醇解，然后在酸性催化剂存在下异构化，其富马酸单酯收率分别达87.8%[9]、69.4%[65d]与73.8%[66a]。李延和李丕高[66b]发现，微波辐射可提高富马酸单酯收率，而且反应时间短、操作简便；郭海福等[66c]则发现，采用固体超强酸催化剂，可让马来酸酐一步醇解合成相应富马酸单酯，具有投资低、效率高等优点，其工业化应用前景较好。值得一提的是，富马酸单苄酯具有显著的抑菌杀菌作用，可用于制备新的抑菌杀菌药物[58]，使得富马酸单苄酯的合成变得更加引人注目。例如，黄艳、战宇等[61]曾以无水AlCl3作催化剂，将马来酸与苄醇经单酯化和异构化合成了富马酸单苄酯(收率52.7%)；刘倩和韦庆益[67]在此基础上采用两步一釜法，使富马酸单苄酯收率提高20%以上，同时避免了传统方法在设备腐蚀和三废处理等方面的缺点[68]。

3环状二元羧酸单酯合成研究进展

环状二元羧酸单酯主要包括脂环族二羧酸单酯与芳香族二羧酸单酯，其中，脂环族二羧酸单酯文献报道较少，主要是环己烷-1,2-二甲酸单酯(图8a)[6-8]；相比之下，芳香族二羧酸单酯的报道较多，主要有苯二甲酸单酯[49,69,70](图8b)与1,8-萘二甲酸单酯[71](图8c)，这些芳香二羧酸单酯因结构不同而有着不同用途。例如，邻苯二甲酸单辛酯可用于制备有机锡热稳定剂[69]，1,8-萘二甲酸单酯可用于制备聚酯、聚酰胺[71]等。

邻位环状二羧酸单酯的合成主要采用相应的二元酸(酐)与羟基化合物进行酯化反应获得[72]，其中，脂环族邻位二羧酸(酐)与芳香族间(对)位二羧酸的酯化活性类似于丁二酸(酐)，芳香族邻位二羧酸(酐)的酯化活性则类似于马来酸(酐)。因此前者单酯化条件控制较为困难，后者则相对较为容易。例如，李成成和欧远辉[73]均有用环己烷-1,2-二甲酸酐与异辛醇合成了环己烷-1,2-二甲酸单异辛酯；胡振锟等[50,69]则将苯酐与辛醇直接加热(无催化剂与溶剂)合成了邻苯二甲酸单辛酯(收率≥87%)。

对苯二甲酸单酯因为用途广泛而被研究的较多。其合成方法主要有：① 在Co(OAc)2和Mn(OAc)2存在下，使用压缩空气将对甲基苯甲酸酯氧化为对苯二甲酸单酯[74](图9)；② 在氧化铝或BF3催化下，将对苯二甲酸与硫酸二甲酯或甲醇进行酯交换或单酯化反应[75]；③ 将对苯二甲酸二酯在醇介质中部分醇解[76]；④ 将对苯二甲酸先转化为对苯二甲酰氯，然后与醇选择性酯化。例如，韦建国[77]等以对苯二甲酸、氯化亚砜、异辛醇为原料，经过酰化、酯化两步合成了一种新型增塑辅助剂对苯二甲酸单异辛酯(图10)。

间苯二甲酸单酯[70]与1,8-萘二甲酸单酯[71]常常作为对应二元酸双酯的副产物见诸报道，目前，未见其合成方法的专门报道。

4展望

综上所述，二元酸单酯已被广泛应用于医药中间体、表面活性剂、防腐抗菌剂以及塑料加工等领域。随着我国经济的飞速发展，这类化合物的市场需求必将迅速增加，这就要求科研工作者对其进行更为深入的研究，并在研究过程中，注重节能降耗、环境保护及生产安全。相信随着现代合成技术的迅速发展，必然涌现越来越多的二元酸单酯绿色合成技术。

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[责任编辑：D]

Progress on Synthesizing Dicarboxylic Acid Monoester

YIN Zhi-gang, CHEN Yong-gang, QIAN Heng-yu, ZHANG Tong-yan, YU Shu-yan

(School of Materials and Chemical Engineering, Zhengzhou University of Light Industry, Zhengzhou 450002, China)

Abstract:Various synthetic techniques of dicarboxylic monoester are reviewed according to their chemical structure differences in this paper, such as direct esterification between dicarboxylic acid and alcohol in the condition of controlling the ratio of alcohol to acid, partial hydrolysis of dicarboxylic diester, interesterification between dicarboxylic diester and its acid or anhydride and the catalytic oxidation of some carboxylic ester with special chemical structure and so on. Their typical characteristics are also evaluated simply, which provide some theoretical guidances of synthesizing dicarboxylic monoester on an industrial scale.

Key words:dicarboxylic monoester；synthesis；progress

[中图分类号]TR136.32

[文献标识码]A

[文章编号]1671-5330(2015)02-0014-09

[作者简介]陈永钢(1987-)，主要从事有机合成研究；尹志刚(1964-)，博士，教授，硕士研究生导师，主要从事有机合成研究。

[收稿日期]2015-03-01