重组人血管内皮抑素联合FOLFOX/FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌的疗效观察

仲悦娇，　李　晟，　朱梁军

重组人血管内皮抑素联合FOLFOX/FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌的疗效观察

仲悦娇，李晟，朱梁军

【摘要】目的探讨重组人血管内皮抑素持续静脉输注联合FOLFOX/FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性。方法初治或复治晚期结直肠癌患者13例，采用重组人血管内皮抑素15 mg微量泵持续静脉输注第1天至第7天，总量为105 mg，共持续168小时，第6天开始联合FOLFOX/FOLFIRI方案治疗，3周期后评价疗效。结果13例患者共完成54周期治疗,全部病例均可评价疗效及不良反应，总有效率为(ORR)23.1%，疾病控制率(DCR)为69.2%，中位PFS为4.7个月。不良反应主要表现为白细胞减少、恶心、呕吐、延迟性腹泻和外周感觉神经麻木等，无化疗毒性相关死亡病例。结论重组人血管内皮抑素持续静脉输注联合化疗对晚期结直肠癌的治疗效果肯定，毒副反应能够耐受。

【关键词】重组人血管内皮抑素；FOLFOX/FOLFIRI方案；晚期结直肠癌；联合化疗；毒副反应

目前我国结直肠癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。由于结直肠癌发病隐蔽，早期症状往往被患者忽略，因此临床诊断的结直肠癌中约30%发现时即为晚期，失去手术根治机会，其5年生存率仅10 %左右[1]。以化疗为主的综合治疗能明显延长患者生存期, 改善其生活质量，但疗效已很难再获提高。

肿瘤的生长依靠丰富的血液供应，抗肿瘤血管生成理论已成为肿瘤治疗的重要内容。在化疗的基础上联合抗血管生成药物可显著提高晚期结直肠癌的疗效并能降低肿瘤复发率[2]。我科自2012年以来，使用重组人血管内皮抑素微量泵长时间持续静脉输注联合FOLFOX/FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌患者13例，现将临床疗效及毒副反应报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料2012年3月至2014年11月就诊我科晚期结直肠癌患者13例。所有患者均经组织病理学明确诊断，病理类型均为腺癌，并经CT、MRI等影像学检查证实至少有一个可测量的远处转移病灶。13例中男性8例，女性5例。年龄51～73岁，中位年龄62岁。所有患者血常规、肝功能、肾功能、心功能、肺功能基本正常，ECOG评分为0～1分，预期生存期≥3个月。患者一般情况详见表1。

表1　13例患者的一般情况

1.2治疗方法本组治疗前均采取PICC深静脉置管。重组人血管内皮抑素(山东先声麦得津生物工程有限公司生产)15 mg加入0.9%氯化钠80 ml后注入微量泵，持续静脉输注，第1天至第7天，总量为105 mg，共168 h；在第6天始采用FOLFOX或者FOLFIRI方案进行同步化疗48小时，每2周为1个治疗周期。FOLFOX或FOLFIRI方案参照NCCN指南标准方案，具体FOLFOX方案：奥沙利铂(OXA)85 mg/m2静脉滴注120 min, 第1天；亚叶酸钙400 mg/m2静脉滴注120 min，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注第1天，后2 400 mg/m2微量泵持续静脉输注46小时。FOLFIRI方案：伊立替康(CPT-11)180 mg/m2静脉滴注30～90 min，第1天；亚叶酸钙400 mg/m2静脉滴注120 min，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注，第1天，后2 400 mg/m2微量泵持续静脉输注46小时。FOLFOX或FOLFIRI方案均为每2周重复。重组人血管内皮抑素应用直至病情进展、患者拒绝继续应用或死亡。

1.3近期疗效和毒副反应评价疗效评价采用实体瘤客观疗效评定标准(RECIST 1.0标准),分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)、病情进展(PD)。CR、PR之和为总有效率(ORR) ，CR、PR、SD之和为疾病控制率(DCR)。每个周期评价毒副反应，每3个治疗周期进行1次疗效评价。毒副反应按照美国国立癌症研究所毒副反应评定标准3.0版( NCI -CTC 3.0 ) 评定，分为 0～Ⅳ度。

2结果

2.1治疗情况截止2015年3月23日，全组患者13例，死亡7例，随访率100%。所有患者均可评价疗效及毒副反应情况。13例患者使用重组人血管内皮抑素的周期为3～10周期，FOLFOX方案联合重组人血管内皮抑素治疗5例，FOLFIRI方案联合重组人血管内皮抑素治疗8例。所有患者共化疗54个周期，中位周期数为4周期。其中一线治疗4例(30.8%)，二线治疗7例(53.8%)，三线及以上治疗2例(15.4%)。

2.2疗效评价13例中，3例PR，6例SD，4例PD。ORR为23.1%，DCR为69.2%，中位PFS为4.7个月。2例单纯肝转移患者经治疗达PR后进行了转移病灶的R0切除手术。

2.3毒副反应本组毒副反应以轻度消化道反应和血液学毒性为主，主要为Ⅰ～Ⅱ度白细胞和血小板减少，轻度恶心、呕吐和迟发性腹泻，经对症治疗均恢复正常。1例患者在治疗中出现Ⅲ度白细胞和血小板下降，经治疗后恢复。所有患者均未发生治疗相关性临床死亡事件。毒性反应发生情况详见表2。

表2　13例患者治疗后毒性反应发生情况[例(%)]

3讨论

结直肠癌是最常见的胃肠道恶性肿瘤。自上世纪五十年代以来，5-氟尿嘧啶一直是晚期结直肠癌治疗的基石性药物，生存期大约维持12个月[3]。九十年代中期以来，随着OXA、CPT-11和卡培他滨等新药的发明与临床应用，晚期结直肠癌的生存期可延长到23个月左右。21世纪后伴随着靶向药物的联合应用，在最近公布的FIRE-3和CALGB80405两项大型Ⅲ期临床研究结果显示，晚期结直肠癌的生存期可延长到33个月左右[4]。然而，由于分子靶向药物价格十分昂贵，是大多数患者难以承受的经济负担。

自上世纪七十年代首次提出肿瘤生长有赖于新生血管形成的理论以来，抗肿瘤血管生成的治疗已成为肿瘤治疗研究的一个热点。肿瘤新血管生成是指血管内皮由已存在血管(如毛细血管和毛细血管后微静脉)的内皮细胞直接增殖出芽形成新的血管。肿瘤新血管生成是肿瘤发生发展及侵袭转移的关键步骤，通过抑制肿瘤新生血管的生成，可阻断肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤生长的目的。重组人血管内皮抑素是我国首创的抗血管生成制剂，能通过抑制血管内皮细胞的迁移阻断肿瘤新生血管形成，使肿瘤细胞处于休眠状态。而且毒副反应小，且大多可自行恢复，即使出现严重毒副反应，停药后也可恢复。有研究表明，持续静脉输注能使重组人血管内皮抑素保持稳定的有效血药浓度，使肿瘤组织内血管有序化，降低间质压力，更有利于化疗药物发挥作用，进一步增加治疗效果[5]。

国内钱飞等[6]研究重组人血管内皮抑素联合化疗药物对裸鼠原位移植人胃癌抗肿瘤效应及作用机制，他们的研究发现，重组人血管内皮抑素联合化疗药物紫杉醇能明显抑制裸鼠原位移植人胃癌的生长和转移，未发现特殊或明显的毒副反应，显示出重组人血管内皮抑素具有低毒的优点及与化疗药物联合使用的安全性。2011版NCCN指南已批准重组人血管内皮抑素联合化疗方案作为治疗复发转移非小细胞肺癌的一线治疗[7]。受重组人血管内皮抑素联合化疗治疗NSCLC获得成功的启迪，鉴于血管形成是所有恶性肿瘤发生发展过程中的必由之路，加之消化道恶性肿瘤血运丰富[8]，我们使用重组人血管内皮抑素微量泵持续静脉输注联合FOLFIRI/FOLFOX方案治疗晚期结直肠癌患者13例，取得了一定疗效(总有效率为23.1%，疾病控制率为69.2%，中位PFS为4.7个月)。其中的2例单纯肝转移患者经治疗后达到PR，并进行了肝转移病灶的R0手术切除。毒副反应仅为轻度消化道反应和血液学毒性，经对症处理均可好转并消失，这一结果与国内同行的报道结果相近[9-10]。

本组所有患者均处于随访中，总生存期还有待后续报道。另外，重组人血管内皮抑素在结直肠癌临床治疗中的应用仍存在最佳联合化疗方案的选择、最佳给药顺序及最佳疗程等问题，还需进一步的临床和基础性研究。

参考文献：

[1]Van Cutsem E, Costa F. Progress in the adjuvant treatment of colon cancer: has it influenced clinical practice?[J]. JAMA, 2005, 294(21): 2758-2760.

[2]Pan Y,Jiao G.Short-term therapeutic effect of Endostar combined with chemotherapy for advanced colorectal cancer: a meta-analysis[J]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2014，34(2):270-274.

[3]Heinemann V, Von Weikersthal LF, Decker T, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(10): 1065-1075.

[4]Venook AP, Blanke CD, Niedzwiecki D, et al. Revisiting the cancer and leukemia group B/southwest oncology group 80405 trial: a phase Ⅲ trial of chemotherapy and biologic agents for patients with untreated advanced colorectal adenocarcinoma[J]. Clin Colorectal Cancer, 2007, 6(7): 536-538.

[5]Jiang XD, Dai P, Qiao Y, et al. Clinical study on the recombinant human endostatin regarding improving the blood perfusion and hypoxia of non-small-cell lung cancer[J]. Clin Transl Oncol, 2012,14(6):437-443.

[6]钱飞，马利林．重组人血管内皮抑素联合紫杉醇对裸鼠MKN-45胃癌抗肿瘤效应的实验研究[J]．中国肿瘤外科杂志，2010，2(1)：9-13．

[7]王金万，孙燕，刘永煜，等．重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究[J]．中国肺癌杂志，2005，8(4)：283-290．

[8]Nolde J, Dewit C, Schloericke E, et al. Regulation of tumor growth and angiogenesis in colorectal cancer[J]. European Surgery, 2012, 44(5): 336-340.

[9]马楠, 徐蓉．重组人血管内皮抑制素(恩度)联合改良的FOLFOX7方案治疗晚期结直肠癌的临床观察[J]．医药前沿, 2013，(26): 145-146．

[10]周志伟, 万德森, 王国强, 等. 血管生成抑制剂YH-16联合氟尿嘧啶抑制结直肠癌肝转移的研究[J]．中华胃肠外科杂志, 2006, 9(2):161-164．

临床与基础研究

[收稿日期：2015-04-08][本文编辑：李庆]

文章编号：1674-4136(2015)04-0232-03

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2015.04.009

通讯作者：朱梁军，男，主任医师，专业方向：肿瘤内科学，E-mail:zhulj98@foxmail.com

基金项目：作者单位： 210009江苏南京，江苏省肿瘤医院肿瘤内科;第一作者： 仲悦娇，女，主治医师，专业方向：肿瘤内科学，E-mail:zhongyuejiao@163.com