无配体铜盐催化的碳氮偶联方法

张保集，张明杰

(1.国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏 苏州 215000；2.天津大学理学院，天津 300072)



无配体铜盐催化的碳氮偶联方法

张保集1，张明杰2

(1.国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏 苏州 215000；2.天津大学理学院，天津 300072)

摘要：建立了一种简单、高效的芳卤和含氮杂环偶联方法。以10%(摩尔分数)CuI为催化剂、1.1 eq.NaH为碱时，芳基碘、芳基溴和大部分芳基氯能够高效地和含氮杂环反应，高收率得到各种N-芳基化产物。所用无配体铜盐催化剂体系在空气中稳定且易于重复使用。

关键词：N-芳基化反应；铜盐催化剂；配体；碳氮偶联；芳卤；含氮杂环

亲电性的碳与亲核性的氮、氧、硫等杂原子之间形成的芳基碳碳键、碳杂键一直是有机合成化学中的重要单元。C-N偶联反应是合成各种含有C-N键新型药物和材料极其重要的反应[1-2]，广泛应用于医药、农药、日用化工、染料等行业。

形成C-N键的简单方法是过渡金属催化含氮杂环与芳卤发生N-芳基化反应，如金属(铜[3-8]、钯[9-11]、铁[12-15]等)盐催化的Ullmann C-N偶联反应。Taillefer研究组[16-18]、Buchwald研究组[19-28]、Teo研究组[29-30]等致力于研究温和条件下铜盐催化的Ullmann C-N偶联反应。在配体存在下C-N偶联反应效率明显改善，配体类型可分为：N,N-配体、O,O-配体、N，O-配体等，常用配体有：四甲基菲啰啉、L-卟啉[31]、四甲基联二萘胺[32]、环己二胺[33]、羟基亚胺[34]、8-羟基喹啉[35]、二亚胺[36]、脯氨酸等。近年来，也有少量文献报道了无配体存在下的C-N偶联反应，但碱的用量超过2 eq.[37-41]。

金属盐催化的C-N偶联反应存在以下问题[42]：催化剂多为过渡贵金属，毒性较强，污染环境；常规催化剂的催化效率低，投料量较大；催化体系一般需要配体辅助才能发挥较好的催化性能，而配体的制备复杂，成本高；反应所得为复杂混合物，不利于产物的提纯；反应温度高；广试性差；配体对空气、水敏感；反应时间长；收率中等；底物范围窄。因此，开发高效、简单的催化体系(如无配体存在、碱用量少、催化剂能重复利用等)对C-N偶联反应极其重要。

鉴于此，作者建立了一种高效、简单、无需配体、无惰性气体保护、能够循环使用的应用于芳卤和含氮杂环的C-N偶联反应催化剂体系。

1实验方法

所用试剂及溶剂均为分析纯，无需预处理。

具体步骤[43]：将NaH 1.1 mmol、吡唑1.2 mmol、DMSO 2.00 mL依次加入25 mL圆口烧瓶中。室温搅拌30 min，再依次加入CuI 0.1 mmol、溴苯1.0 mmol，加热至一定温度，TLC监测反应进度。反应结束后降温至室温，加入10 mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。合并萃取有机层，用盐水洗涤促进有机层进一步分离，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，柱层析纯化，得产品。

2结果与讨论

2.1　C-N偶联反应条件的筛选

以溴苯和吡唑为底物，对溶剂、催化剂及NaH用量进行筛选，结果见表1。

(1)溶剂的筛选：从表1中1#~7#实验可以看出，以DMSO作溶剂时，目标产物收率(指分离收率，下同)达92%；以DMF或1,4-二氧六环作溶剂时，收率中等；以四氢呋喃、甲苯、乙腈作溶剂时，没有得到目标产物；无溶剂时，目标产物收率达73%。因此，选择DMSO作为C-N偶联反应溶剂。

(2)铜盐催化剂的筛选：不同价态铜盐催化剂的催化性能差异较大。一价亚铜盐优于二价铜盐，零价铜粉活性最差；无催化剂(16#实验)时，收率较低，仅为8%；反应温度较低(17#实验)时，没有目标产物生成。因此，选择CuI作为C-N偶联反应催化剂。

表1　C-N偶联反应条件的筛选Tab.1　Screening on conditions of C-N cross-coupling reaction

反应条件：吡唑1.2 mmol，溴苯1.0 mmol，催化剂0.1 mmol，溶剂2 mL，反应温度120 ℃(17#实验为80 ℃)；*为气相收率。

(3)碱用量的筛选：随着NaH用量的增加，收率先升高后降低，在NaH用量为1.1 eq.时，收率最高。因此，选择NaH用量为1.1 eq.。

2.2　不同底物的C-N偶联反应效果

选取含取代基团的芳卤作为亲电试剂、含氮杂环为亲核试剂，在优化条件下进行C-N偶联反应，结果见表2。

从表2可看出：(1)由于溴苯、碘苯及其衍生物的活性较高，底物取代基团的电子效应对反应活性影响较小，N-芳基化产物收率适中。(2)氯代芳烃活性较低，底物取代基团的电子效应对反应活性影响较大。这是因为，吸电基团可以显著降低芳环的电子云密度，有利于杂环化合物中氮原子靠近芳环，相反，供电基团不利于二者反应。含有吸电取代基团的氯代芳烃(10#~16#)相对于含有供电取代基团的氯代芳烃(17#~19#)具有更高的活性。(3)甲基取代基团与反应位点的卤元素处于邻位(6#和7#，10#和13#，11#和14#)时，增加了亲电试剂的进攻难度，收率降低。

2.3　催化剂重复利用性能

以溴苯与吡唑为底物进行C-N偶联反应，反应后所得混合物用乙酸乙酯充分洗涤、离心，将滤出物CuI进行真空干燥。将活化后的催化剂再次投入反应体系中，考察催化剂重复使用性能，结果见表3。

表2　芳卤与含氮杂环C-N偶联反应结果Tab.2　Results of C-N cross-coupling reactions between aryle halides and nitrogen-containing heterocycle

续表2

反应条件：含氮杂环1.2 mmol，NaH 1.1 mmol，芳卤1.0 mmol，CuI 0.1 mmol,DMSO 2 mL,反应温度120 ℃，反应时间24 h；当X=Cl时,1#、2#、3#、18#、19#实验的收率为气相收率；11#实验的催化剂为CuCl。

表3　催化剂重复使用性能Tab.3　Recycling performance of catalyst

反应条件：吡唑1.2 mmol，溴苯1 mmol，NaH 1.1 mmol，CuI 0.1 mmol,反应温度120 ℃,反应时间24 h，DMSO 2 mL。

从表3可看出，催化剂重复使用5次后，催化性能虽略有下降，但影响不大。

3结论

开发了一种新型的用于C-N偶联反应的无配体铜盐催化剂，在碱用量为1.1 eq.时，芳基碘、芳基溴及大部分芳基氯能够高效地和含氮杂环反应。该催化剂体系高效、简单、能重复使用。

参考文献：

[1]ZHONG C L,HE J T,XUE L Y,et al.A QSAR study on inhibitory activities of 1-phenylbenzimidazoles against the platelet-derived growth factor receptor[J].Bioorg Med Chem,2004,12(15):4009-4015.

[2]GRAUER A,SPATH A,MA D,et al.Metal-catalyzed derivatization of C(alpha)-tetrasubstituted amino acids and their use in the synthesis of cyclic peptides[J].Chem Asian J,2009,4(7):1134-1140.

[3]KIYOMORI A,MARCOUX J F，BUCHWALD S L.An efficient copper-catalyzed coupling of aryl halides with imidazoles[J].Tetrahedron Letters,1999,40(14)：2657-2660.

[4]CRISTAU H J,CELLIER P P,SPIMDLER J F,et al.Mild conditions for copper-catalysed N-arylation of pyrazoles[J].Eur J Org Chem,2004,4:695-709.

[5]CHOUDARY B M,SRIDHAR C,KANTAM M L,et al.Design and evolution of copper apatite catalysts for N-arylation of heterocycles with chloro- and fluoroarenes[J].J Am Chem Soc,2005,127(28):9948-9949.

[6]KANTAM M L,VENKANNA G T,SRIDHAR C,et al.Copper fluorapatite catalyzed N-arylation of heterocycles with bromo and iodoarenes[J].Tetrahedron Letters，2006,47(23)：3897-3899.

[7]LÜ X，WANG Z M,BAO W L.CuI catalyzed C-N bond forming reactions between aryl/heteroaryl bromides and imidazoles in[Bmim]BF4[J].Tetrahedron,2006,62(20):4756-4761.

[8]MAHESWARAN H,KRISHNA G G,PRASANTH K L,et al.Bis(μ-iodo)bis((-)-sparteine)dicopper(Ⅰ)：Versatile catalyst for direct N-arylation of diverse nitrogen heterocycles with haloarenes[J].Tetrahedron,2008,64(10):2471-2479.

[9]PARRISH C A,BUCHWALD S L.Use of polymer-supported dialkylphosphinobiphenyl ligands for palladium-catalyzed amination and Suzuki reactions[J].J Org Chem,2001，66(11):3820-3227.

[10]URGAONKAR S,NAGARAJAN M,VERKADE J G.P(i-BuNCH2CH2)3N：An effective ligand in the palladium-catalyzed amination of aryl bromides and iodides[J].J Org Chem,2003,68(2):452-459.

[11] XIE X,ZHANG T Y,ZHANG Z.Synthesis of bulky and electron-rich MOP-type ligands and their applications in palladium-catalyzed C-N bond formation[J].J Org Chem，2006,71(17):6522-6529.

[12]CORREA A,BOLM C.Iron-catalyzed N-arylation of nitrogen nucleophiles[J].Angew Chem,2007,119(46):9018-9021.

[13]GUO D L,HUANG H,XU J Y,et al.Efficient iron-catalyzed N-arylation of aryl halides with amines[J].Org Lett,2008,10(20):4513-4516.

[14]SWAPNA K,KUMAR A V,REDDY V P,et al.Recyclable heterogeneous iron catalyst for C-N cross-coupling under ligand-free conditions[J].J Org Chem,2009,74(19):7514-7517.

[15]HANG W L,CHAN A S C,KWONG F Y.Iron complex-catalyzed N-arylation of pyrazoles under aqueous medium[J].Tetrahedron Letters,2009,50(42):5868-5871.

[16]CRISTAU H J,CELLIER P P,SPINDLER J F,et al.Highly efficient and mild copper-catalyzed N- and C-arylations with aryl bromides and iodides[J].Chemistry,2004,10(22):5607-5622.

[17]OSHOVSKY G V,OUALI A,NING X,et al.Thiazolyl phosphine ligands for copper-catalyzed arylation and vinylation of nucleophiles in organic and aqueous media[J].Organometallics,2008,27(21):5733-5736.

[18]MONNIER F,TAILLEFER M.Catalytic C-C，C-N，and C-O Ullmann-type coupling reactions[J].Angew Chem Int Ed,2009,48(38):6954-6971.

[19] WAGAW S,BUCHWALD S L.The synthesis of aminopyridines：A method employing palladium-catalyzed carbon-nitrogen bond formation[J].Org Chem,1996,61(21):7240-7241.

[20]KLAPARS A,ANTILLA J C,HUANG X,et al.A general and efficient copper catalyst for the amidation of aryl halides and the N-arylation of nitrogen heterocycles[J].J Am Chem Soc,2001,123(31):7727-7729.

[21]KLAPARS A,HUANG X,BUCHWALD S L.A general and efficient copper catalyst for the amidation of aryl halides[J].J Am Chem Soc,2002,124(25):7421-7428.

[22]ANTILLA J C,KLAPARS A,BUCHWALD S L.The copper-catalyzed N-arylation of indoles[J].J Am Chem Soc,2002,124(39):11684-11688.

[23]KWONG F Y,KLAPARS A,BUCHWALD S L.Copper-catalyzed coupling of alkylamines and aryl iodides：An efficient system even in an air atmosphere[J].Org Lett,2002,4(4):581-584.

[24] JOB G E,BUCHWALD S L.Copper-catalyzed arylation of beta-amino alcohols[J].Org Lett,2002,4(21):3703-3706.

[25] KWONG F Y,BUCHWALD S L.Mild and efficient copper-catalyzed amination of aryl bromides with primary alkylamines[J].Org Lett,2003,5(6):793-796.

[26] ENGUEHARD C,ALLOUCHI H,GUEIFFIER A,et al.Easy access to novel substituted 6-aminoimidazo[1,2-a]pyridines using palladium- and copper-catalyzed aminations[J].J Org Chem,2003,68(11):4367.

[27]ANTILLA J C,BASKIN J M,NARDER TE,et al.Copper-diamine-catalyzed N-arylation of pyrroles，pyrazoles，indazoles，imidazoles，and triazoles[J].J Org Chem,2004,69(17):5578-5587.

[28]ALTMAN R A,KOVAL E D,BUCHWALD S L.Copper-catalyzed N-arylation of imidazoles and benzimidazoles[J].J Org Chem,2007,72(16):6190-6199.

[29]TEO Y C,YONG F F,POH C Y,et al.Manganese-catalyzed cross-coupling reactions of nitrogen nucleophiles with aryl halides in water[J].Chem Commun,2009,(41):6258-6260.

[30]YONG F F,TEO Y C,TAY S H,et al.A ligand-free copper(Ⅰ) oxide catalyzed strategy for the N-arylation of azoles in water[J].Tetrahedron Letters,2011,52(11):1161-1164.

[31]CHOUHAN G,WANG D,ALPER H.Magnetic nanoparticle-supported proline as a recyclable and recoverable ligand for the CuI catalyzed arylation of nitrogen nucleophiles[J].Chem Commun,2007,(45):4809-4811.

[32]RAO R K,NAIDU A B,JASEER E A,et al.An efficient，mild，and selective Ullmann-type N-arylation of indoles catalyzed by copper(Ⅰ) complex[J].Tetrahedron,2009,65(23):4619-4624.

[33]ANTILLA J C,KLAPARS A,BUCHWALD S L.The copper-catalyzed N-arylation of indoles[J].J Am Chem Soc,2002,124(39):11684-11688.

[34]MA H C,JIANG X Z.N-Hydroxyimides as efficient ligands for the copper-catalyzed N-arylation of pyrrole，imidazole，and indole[J].J Org Chem,2007,72(23):8943-8946.

[35]PERIASAMY M,VAIRAPRAKASH P,DALAI M.New diimine-copper complexes：An efficient and simple catalyst system for Buchwald N-arylation of indole[J].Organometallics,2008,27(8):1963-1966.

[36]LIU L B,FROHN M,XI N,et al.A soluble base for the copper-catalyzed imidazole N-arylations with aryl halides[J].J Org Chem,2005,70(24):10135-10138.

[37]KANTAM M L,YADAV J,LAHA S,et al.N-Arylation of heterocycles with activated chloro- and fluoroarenes using nanocrystalline copper(Ⅱ) oxide[J].Adv Synth Catal,2007,349(11-12):1938-1942.

[38]CORREA A,BOLM C.Ligand-free copper-catalyzed N-arylation of nitrogen nucleophiles[J].Adv Synth Catal,2007,349(17-18):2673-2676.

[39]SREEDHAR B,ARUNDHATHI R,LINGA R,et al.CuI Nanoparticles for C-N and C-O cross coupling of heterocyclic amines and phenols with chlorobenzenes[J].J Org Chem,2009,74(20):7951-7954.

[40]COLACINO E,VILLEBRUN L,MARTINEZ J,et al.PEG3400-Cu2O-Cs2CO3：An efficient and recyclable microwave-enhanced catalytic system for ligand-free Ullmann arylation of indole and benzimidazole[J].Tetrahedron,2010,66(21):3730-3735.

[41]GUO D L,HUANG H,ZHOU Y,et al.Ligand-free iron/copper cocatalyzed N-arylations of aryl halides with amines under microwave irradiation[J].Green Chem,2010,12：276-281.

[42]蔡振亚.室温、无配体条件下纳米CuI催化C-N偶联反应的研究[D].合肥：合肥工业大学，2012.

[43]张保集.取代吡唑硼酸合成和碳氮偶联反应研究[D].天津：天津大学，2012.

10.3969/j.issn.1672-5425.2015.12.013

C-N Cross-Coupling Reaction Catalyzed by Ligand-Free Copper Salt

ZHANG Bao-ji1,ZHANG Ming-jie2

(1.Patent Examination Cooperation Jiangsu Center of the Patent Office,SIPO,Suzhou 215000,China;

2.School of Science,Tianjin University,Tianjin 300072,China)

Abstract：A simple and high-efficient C-N cross-coupling method of aryl halides with nitrogen-containing heterocycles was reported.Using 10%(molar fraction) CuI as catalyst and 1.1 eq.NaH as base,aryl iodides，aryl bromides and many aryl chlorides could efficiently react with nitrogen-containing heterocycles,and high yield of N-arylated products were obtained.The ligand-free copper salt catalyst system was stable in air and could be reused.

Keywords：benzene;degradation;domestication;screening;identification;biological filter tower；operation co-nditionsdoi：

中图分类号：TQ 251O 626

文献标识码：A

文章编号：1672-5425(2015)12-0054-05

作者简介：张保集(1985-)，男，山东人，硕士，研究方向：有机合成化学，E-mail:zhangbaoji1126@163.com；通讯作者：张明杰，教授。

收稿日期：2015-09-11