基于液固压缩技术葛根总黄酮片速释机理探究

罗丹, 李小芳, 余琳, 罗丽佳, 冉茂莲, 周维, 向志芸

·炮制制剂·

基于液固压缩技术葛根总黄酮片速释机理探究

罗丹, 李小芳, 余琳, 罗丽佳, 冉茂莲, 周维, 向志芸

目的：探讨液固压缩技术提高葛根总黄酮溶出度的机制。方法：采用液固压缩技术制备葛根总黄酮速释片，比较液固压缩片与原料药、市售片的溶出度，通过差示扫描量热法（DSC）、粉末接触角测定仪等探讨液固压缩技术的增溶机制。结果：葛根总黄酮液固压缩片较市售片、原料药的溶出有大幅度提高。DSC表明葛根素的特征峰消失，随着添加剂PVPK30占药物溶液比例的增加，液固压缩粉末的接触角逐渐减小。结论：液固压缩技术可提高葛根总黄酮溶出时的有效表面积，改善药物润湿性，使难溶性药物快速释放。

葛根总黄酮；液固压缩技术；溶出度；接触角

液固压缩技术（Liquisolid Compacts technique）即溶液粉末化技术，将难溶性药物溶解或悬浮于液体赋形剂中，与选取的载体和涂层材料混合均匀，转化为具有良好流动性和可压性的粉末[1]。目前，已确定液固压缩技术能有效提高难溶性药物的溶出度，但其增溶机制尚不明确[2]。

葛根总黄酮为葛根( Radix Pueraiae )的主要成分，具有抗心律失常、扩张冠状动脉、松弛血管平滑肌、降低血压、降低血糖，改善脑部缺血等作用，常用于治疗高血压、冠心病、心绞痛等疾病，被广泛地应用于心脑血管疾病的治疗[3]。然而，葛根总黄酮的主要成分葛根素的水溶性差，限制了其口服吸收，生物利用度低[4]。本实验采用液固压缩技术制备葛根总黄酮片剂，提高葛根总黄酮的溶出度，并探究液固压缩片速释的机制。

1 仪器与试药

1.1 仪器

DP-I型单冲压片机（上海中药机械厂）, ZRS-8G智能溶出试验仪（天大天发科技有限公司），UV-6000型紫外可见分光光度计（上海美谱达仪器

有限公司），SB-5200DT型超声仪（功率：200w，工作频率：40KHz；宁波新芝生物科技股份有限公司），DSC差示扫描量热仪（北京恒久科学仪器厂），JF99A型粉体接触角测定仪（上海中晨数字技术设备有限公司）等。

1.2 试药

葛根总黄酮（总黄酮含量80.85%，西安飞达生物技术有限公司，批号FD20130912）,葛根素对照品（98.0%，中国食品药品检定研究所，批号110752-200912），吐温-80（成都市科龙化工试剂厂），微晶纤维素PH-101（MCC, 成都市科龙化工试剂厂），微粉硅胶200（成都市科龙化工试剂厂），羧甲基淀粉钠（成都市科龙化工试剂厂），蒸馏水等。

2 方法与结果

2.1 处方与工艺

2.1.1 处方 低浓度液固压缩片（C-PVP-0%、C -PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10%、C-PVP-25%）：药液比1:4，葛根总黄酮10mg，吐温-80 40mg，液体负载因子Lf=0.2046，载体和涂层材料比值R=15，微晶纤维素PH-101做载体，微粉硅胶200做涂层材料，5%羧甲基淀粉钠为崩解剂，pvpk30做添加剂，分别占药物溶液总重的0%，1%，5%，10%，25%（w/w）[5,6]。

高浓度液固压缩片（C-LC）：葛根总黄酮10mg，配置药物浓度为415.3g．L-1的药物溶液，其他辅料比例与低浓度液固压缩片一致。以上各处方组分参数见表1。

表1 葛根总黄酮液固压缩片的处方参数值

2.1.2 工艺 将葛根总黄酮溶解于液体赋形剂吐温-8 0中，并在药物溶液中加入一定量的PVPK30（C-PVP-0%、C -PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10%、C-PVP-25%），再连续加入载体，研钵研磨均匀得湿混合物，然后加入涂层材料研磨均匀转化为干燥粉末。最后，加入5%羧甲基淀粉钠，混合均匀，直接粉末压片。控制硬度在30～40N。

2.2 片剂的质量评价

2.2.1 片重差异 根据2010 年版《中华人民共和国药典》[7]附录ⅠD 片剂的方法进行测定。取各片剂20 片，分别精密称定每片的重量。每片重量与标示片重比较，标示片重0. 3g 以下的重量差异限度为±7. 5%，0.3g以上限度为±5%。超出重量差异限度不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。结果C-PVP-0%、C -PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10%、C-PVP-25%和C-LC的片重差异分别为±1.0%、±1.7%、±1.2%、±0.6%、±0.4%、±0.6%，均符合规定。

2.2.2 崩解时限 根据2010 年版《中华人民共和国药典》[7]一部附录Ⅻ A 崩解时限检查法中的片剂方法进行测定。温度37 ℃，取药片6片分别置于吊篮的玻璃管内，启动崩解进行测定。结果市售片（愈风宁心片）崩解时限为38min23.4s，而C-PVP-0%、C -PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10%、C-PVP-25%和C-LC的崩解时限分别为5min29.5s、3min12.1s、1min29.7s、17min8s、23min11.4s、15min22.5s。

2.2.3 碎脆度 取各处方6片，除尘后进行称量，然后置于脆碎测定的位置，振摇过后，取出片剂，除尘称重，计算应不大于1%。结果C-PVP-0%、C -PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10%、C-PVP-25%和C-LC分别为0.43%、0.25%、0.63%、0.38%、0.67%、0.87%，均符合规定。

2.3 葛根总黄酮溶出度的测定

2.3.1 对照品溶液的制备 取葛根素对照品适量，精密称定，蒸馏水定容于50 mL 容量瓶中，制成每1 mL 含0.2454mg 葛根素的对照品溶液。

2.3.2 标准曲线的制备 分别精密量取对照品溶液0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5 mL，于10 mL容量瓶蒸馏水定容，250 nm 波长处测吸光度。以葛根素质量浓度为横坐标，吸光度为纵坐标求得的线

性方程为Y =0.0754X-0.0082，R=0.9995，表明葛根素在4.908～ 12.27 μg．mL-1之间线性关系良好。

2.3.3 溶出度测定方法 采用2010 年版《中华人民共和国药典》[7]二部附录ⅩC 溶出度测定法中的浆法对各液固压缩处方、原料药和市售片（愈风宁心片）的溶出度进行测定。转速为100 r．mL-1，温度为37℃，以900 mL 超声脱气蒸馏水作溶出介质。取片剂各6 片投入溶出杯内，分别于1，3，5，10，20, 30, 60 min 取样10 mL，经孔径0.8μm滤膜过滤，取续滤液，得样品溶液，同时补充等体积等温度的新鲜介质，操作在30 s内完成。根据“2.3.2”项下方法测定，结果见图1、图2。

图1 溶出曲线

图2 药物5min内的溶出百分率

由C-LC与C-PVP-0%可知，药物溶液浓度越低，液固压缩片的药物释放越快。这可能是当药物浓度高于药物在吐温-80中的溶解度（415.3g．L-1）时，药物以溶解状态存在于液体赋形剂中的量变少，导致溶出度降低，这是加入添加剂PVPK30的主要原因[7]；通过各处方的Q5min可知，C-PVP-0%～5%，随着PVPK30加入量的增加，药物的溶出度增加，C-PVP-10%和C-PVP-25%的溶出度降低，可能使停滞扩散层的粘度增大反而阻碍了药物的释放。液固压缩片的溶出度明显优于市售片和原料药，表明液固压缩技术可显著改善药物的溶出度[8]。

2.4 差式扫描量热法（DSC）

分别取样品原料药、物理混合物、C-PVP-5%、PVPK30各约3～6mg，以10℃．min-1的扫描速率，在扫描范围 25～350 ℃温度内扫描[9]，结果见图3。

图3 不同样品的热分析图

由图3可知，原料药和物理混合物的热分析曲线相似，它们分别在209.2℃和230.5℃处均有明显的特征峰，说明物理混合物的药物晶型未被破坏。辅料PVPK30在54.2℃处有一吸热的宽峰为其特征峰，而液固压缩片C-PVP-5%的药物特征峰和PVPK30的辅料特征峰均消失，说明药物在液固压缩片中以分子或无定型状态存在。

2.5 粉末接触角的测定

根据Washburn法测定液体在压实粉体床中的渗透速度测定粉体的接触角[10]。在液体渗透过程中，压缩粉体中气体引起的压力差平方(∆P)2是时间t的函数，即

β为常数，其值仅与粉体床本身的性质有关，如果每次实验时粉体床的密度相同，则β应为定值，其中，γ为表面张力，η为溶液粘度，k为斜率。实际测定时，由于完全润湿性的液体很难找到，往往只是以一种润湿性较好的液体代替完全润湿的液体，得出的值是一个相对值，相对接触角θ的计算公式如下：

由（3）可知β值越大，相对接触角θ越小，润湿性越好。本实验选取蒸馏水（溶出介质）作为润湿液，温度为22℃，表面张力为72.6Mn．m-1，粘度为1.00mPa．s-1，原料药、C-LC、C-PVP-0%、

C-PVP-1%、C-PVP-5%、C-PVP-10% 、C-PVP-25%为样品。分别取50s～900s、50s～1000s、50s～1100s、50s～1200s、50s～1300s、50s～1400s6个时间段记录β值，计算其平均值和相对标准偏差，结果见表2，原料药及液固压缩粉末（C-PVP-5%）的表面压-时间曲线见图4。

表2 不同样品的β平均值及相对标准偏差

图4 原料药和液固压缩粉末的表面压-时间曲线

由图4可知，液固压缩粉末较原料药的润湿性有显著的提高。由表2可知，低浓度粉末（C-PVP-0%）比高浓度粉末（C-LC）的润湿性好，这可能是因为液体赋形剂的量较大，吐温-80作为液体赋形剂可有效降低粉末与溶出介质之间的表面张力，提高润湿性。同时，随着PVPK30的量不断增加，β增大，相对接触角减小，润湿性逐渐提高。这可能是由于PVPK30作为一种亲水性高分子聚合物，可增加液固粉末的润湿性。

3 讨论

液固压缩技术提高药物溶出度的机制可能与增加药物溶出表面积和提高药物粒子润湿性有关[11]。根据“Noyes-Whiteny”方程和“扩散层模型”理论[12]，药物溶出度（DR）的计算公式：

h为停滞扩散层的厚度，其为在药物颗粒周围溶解的液体；D为药物分子通过扩散层的扩散系数；S为药物溶出时的有效表面积，C为溶出介质中药物的浓度；Cs为药物在溶出介质中的饱和溶解度。其中，Cs为一个特征常数，只与药物和溶出介质有关。由于本实验的溶出度实验均在恒定的溶出条件（浆法，37℃，100 r．min-1）、相同溶出介质（蒸馏水）中，我们可以假设停滞扩散层的厚度（h）和药物分子的扩散系数（D）几乎保持相同。据公式（4）可知，DR与停滞扩散层的浓度梯度（Cs-C）和药物溶出有效表面积呈正比。由于液固压缩片中药物先溶解于液体赋形剂中，有效地提高了药物溶出时的表面积，并且随着PVPK30的加入，提高了药物粒子的润湿性，使得液固压缩片的溶出度较原料药和市售片有了显著的提高。

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(责任编辑：李芸霞)

Investigation of immediate-release mechanism of Radix Puerariae flavones tablets based on liquisolid compacts technique/

LUO Dan, LI Xiao-fang, YU Lin, LUO Li-jia, RAN Mao-lian, ZHOU Wei, XIANG Zhi-yun//(Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; Key laboratory of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources in Sichuan Province—Key Laboratory Breeding Base of Co-founded by Sichuan Province and MOST, Chengdu 611137, Sichuan)

Objective:To investigate the mechanism of improving dissolution rate of Radix Puerariae favones by liquisolid compacts technique.Method:Radix Puerariae flavones liquisolid tablets were prepared by liquisolid compacts technique. Dissolution rate of liquisolid tablets and crude drug, common tablets were compared. The mechanism of improving dissolution rate of liquisolid compacts was investigated by differential scanning calorimetry（DSC）and contact angles machine of powders.Result:Radix Puerariae favones liquisolid tablets were much more soluble than crude drug and common tablets.DSC showed that the characteristic peaks of drug in liquisolid tablets had vanished. The contact angle of liquisolid compacts powders was decreased along with the increased percentage of PVPK30 in drug solution.Conclusion:Liquisolid compacts can increase effective surface area of drugs dissolution and improve drugs wetting properties, then allow rapid dissolution of poorly soluble drugs.

Radix Puerariae favones；Liquisolid compacts technique；dissolution rate；contact angel

R 283.3

A

1674-926X(2015)02-014-04

四川省教育厅重点项目（编号：12ZA042）；成都中医药大学科技发展基金（编号：ZRMS201240）

成都中医药大学药学院 中药材标准化教育部重点实验室四川省中药资源系统研究与开发利用重点实验室—省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都 611137

罗丹（1989-），女，在读硕士研究生，主要从事中药新剂型及新技术方向研究

Tel:13438024307 Email:929145900@qq.com

李小芳，女，教授，博士生导师；主要从事中药新剂型及新技术方向研究

Email:lixiaofang918@163.com

2014-09-03