胰腺实性假乳头状肿瘤的研究现状和诊治进展

施炜

（铜陵职业技术学院，安徽铜陵244000）

胰腺实性假乳头状肿瘤的研究现状和诊治进展

施炜

（铜陵职业技术学院，安徽铜陵244000）

胰腺实性假乳头状肿瘤是临床非常罕见的肿瘤，年轻女性多见，病理表现不典型，易误诊，发生机制尚未明确，属低度恶性肿瘤。文章综述目前临床关于胰腺实性假乳头状肿瘤的研究现状和诊治进展。

胰腺实性假乳头状肿瘤；机制；诊断；治疗；进展

胰腺实性假乳头状肿瘤（solid-pseudopapillary tumor of the pancreas,SPT）是胰腺中非常罕见的肿瘤，其发生具有非常显著的年龄与性别特征。由于以往对本病的认识不足，医学界有过多种曾用名，以往的相关文献当中也采用了多种命名方法，包括胰腺实性乳头状上皮肿瘤[1]、低度乳头状肿瘤、乳头状囊实性肿瘤[2,3]、、囊性-实性肿瘤[4,5]和Frantz瘤等多种,这些命名分别从不同角度描述、形容了肿瘤一些病理形态特征，包括囊性、实性和乳头状。直到1996年，世界卫生组织（WHO）才正式统一命名其为胰腺实性假乳头状肿瘤（SPT）[6]。由于其生物学行为以现有的相关病理特征还无法预测，所以WHO在2000年将SPT重新分类为交界性具有恶变潜能的低度恶性肿瘤，但其组织起源现阶段未明。随着近几年来该肿瘤发病率的不断增加，人们对其认识不断深入，同时在诊断和鉴别诊断方面也开展了很多相关研究，取得了一定的进展。然而，在诊断过程中发现该肿瘤易与其他类型的胰腺肿瘤混淆，误诊误治时有发生。

1.发病机制

SPT的发生机制目前尚未明确。有研究表明与β-catenin和E-cadherin的基因变异和异常表达有关。β-catenin是一种细胞骨架蛋白，是粘连系统的主要成分，同时参与Wnt信号转导通路的激活，能与E-cadherin形成复合结构，在细胞粘附中发挥着重要作用。β-catenin在正常细胞中浓度较低，在细胞质中可以发现其可以与结肠腺瘤性息肉病基因（adenomatous polyposis coli,APC）结合，往往处于信号转导过程中。APC作为一种抑瘤基因，在由βcatenin介导的信号转导过程中起到非常重要的反向调节作用。目前认为β-catenin或APC如果发生基因变异，那么会导致信号转导减弱，同时出现细胞加速增殖和细胞凋亡受抑等后果。通过基因变异，β-catenin的稳定性会增强，导致其分解受到影响，造成核内蓄积。这一现象不仅与肿瘤的发生、发展有关，也影响胚胎生殖细胞的分化。E-cadherin是一种依赖钙离子的粘附分子，属于钙粘附蛋白家族成员，其基因定位于16q22.1附近，对Ca2+有高度敏感性。E-cadherin是细胞连接的重要分子，在非神经上皮中分布广泛，具有调节细胞粘附功能和维持细胞形态的重要作用。Tucci[7]等认为肿瘤细胞的转移与细胞粘连的动态调控有关，包括肌动蛋白骨架和粘连分子的改变等，E-cadherin的缺失会导致较差的预后。近年来国外学者发现在正常上皮中E-cadherin的表达部位总是处于细胞边缘，并且呈稳定、均匀的强阳性表达，而在大多数肿瘤组织中则出现不同于正常组织的低表达现象，随着肿瘤分化程度的下降，表达强度也一并降低，有时甚至出现表达缺失。类似研究结果在乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌及头颈肿癌等恶性肿瘤中已得到证实[8]。Abraham等[9]对20例SPT的研究,发现几乎所有SPT都发生了APC和βcatenin信号转导通路的改变，其中95%的SPT胞核β-catenin显示阳性表达，90%的SPT中发生了βcatenin的基因变异。Müller-Hocker等[10]研究发现，β-catenin在SPT中的阳性表达率高达100%,且而位于三号位置的外显子极易发生基因变异，数据表明其发生几率髙达83%。但β-catenin在SPT中100%呈胞核/胞浆阳性表达，说明其可能还有3号外显子之外的其他外显子的突变。Serra等[11]研究了18例SPT，结果全部表达β-catenin，而E-cadherin则全部出现膜表达丢失，均为核表达。Tang等[12]也发现所有SPT均表达β-catenin，E-cadherin在实性区和假乳头区的所有细胞均未见表达，却在瘤旁胰腺组织中阳性表达，提示造成这种现象的原因可能是SPT的细胞膜存在粘附分子的缺失，与发生机制有一定关联。

2.组织来源

关于SPT的组织起源一直备受争议，世界卫生组织（WHO）于2000年将其定位为胰腺外分泌肿瘤。随着大量电镜及免疫组化等研究结果的出现，发现该肿瘤细胞具有多向分化的能力，即内分泌、外分泌、局灶上皮等分化方向。电镜研究发现肿瘤细胞存在着内分泌细胞、导管及腺泡的分化。免疫组化结果也提示该肿瘤具有多向表达能力，研究者提出观点认为SPT的起源细胞与任何一种胰腺细胞都不相同，其组织起源的一个重要性为胰腺胚胎多能干细胞。电镜检查可见瘤细胞内出现类似于腺泡细胞酶原颗粒样颗粒，而神经内分泌颗粒只在少数SPT细胞中可见,同时大量相关研究也发现并证实这一镜下特征。大量文献报道α1-抗胰蛋白在正常胰腺腺泡和胰腺腺癌中常呈弥漫阳性反应[2,4,5,13,14,15,16]；嗜铬素A为神经内分泌肿瘤的标记物，具有较高特异性，但研究显示在SPT中几乎全部阴性表达；突触素是上皮型和神经性神经内分泌肿瘤的特异性标志，约70%的SPT中可见表达，呈局灶阳性，不同于胰腺神经内分泌肿瘤的弥漫强阳性表达；nestin蛋白是目前公认的胰腺干细胞的标志，Zulewski[17]等研究nestin的表达发现胰岛内可能存在多向潜能分化的干细胞，有报道SPT中nestin呈胞浆弥漫阳性表达，提示该肿瘤可能起源于多能干细胞；S-100蛋白在SPT表达率也较低；关于胰岛细胞激素在SPT的表达情况，Dong等[13]研究发现胰岛素和胰高血糖素在SPT中呈阳性表达，提示SPT具有内分泌和外分泌细胞的双重分化特征。

3.临床表现

SPT属于非常罕见的肿瘤，占胰腺所有外分泌肿瘤的0.17%～2.70%[18]。据统计以亚洲人种较多见[19]，也可见于其他任何种族。高发人群主要包括青春期及年轻女性，发病年龄大多集中在30岁左右[20]，其中约1/3的病例为处于青春期的女孩[13]。偶见老年妇女、儿童和男性[2,4,6,9,19,20]。男女发病比例为1:9.3[21]，一般男性发病年龄偏大[19]。本病在胰腺的任何位置都可发生，但胰尾略多[18]。其次是胰体尾部。也有部分报道多在胰头[14,21]。偶见邻近器官浸润，如十二指肠、网膜、肝、腹膜后腔、结肠系膜等。偶有报道发生于肠系膜[22]及腹膜后[4]等胰腺以外区域。临床表现可无明显症状或仅有上腹部不适，但缺乏特异性；肿瘤增大时可压迫胃肠道产生恶心、呕吐等症状，偶见肿瘤破裂引起腹腔大出血或急腹症。早期常难发现，患者往往因肿瘤生长较大出现压迫而就诊。实验室血清学检查肿瘤标记物CA19-9、CEA、CA125、CA50多为正常值。

4.诊断

4.1 病理诊断：

肉眼观SPT常为单发、圆形、有假包膜的囊实性混合性肿块,包膜多较完整，肿瘤切面呈非均质表现,颜色杂，由灰黄及灰红色的实性区域和暗红色的囊性区域组成,常可见出血与坏死现象。组织大多质地较软,但以实性为主者质地较脆，常有包膜或纤维组织分隔。肿瘤大小通常较大,平均直径10.5cm[21]至6.08cm[23]不等。镜下观SPT镜下具有多种组织学结构,肿瘤由囊性区、实性区、假乳头区、退变区按照不同比例混合而成，包膜微纤维性，厚薄不均。肿瘤细胞经退变脱落后形成囊性区，囊腔大小不等,微囊或者大囊腔均有，周围的肿瘤细胞呈小梁状、腺泡状等形态排列,常可见不同程度的出血、坏死及黏液样变性；实性区肿瘤呈片块状或弥漫分布,被纤细的小血管分隔,且该血管周围常呈透明变性,肿瘤细胞形态大小较一致,圆形或椭圆形,胞核卵圆形,常见核沟,核仁一般不明显，难以发现明显的核分裂象，胞浆染色较浅；假乳头区可见瘤细胞被周围纤细的纤维血管分隔包绕复层排列形成特征性的假乳头状结构，为诊断SPT的重要标志。

4.2 影像学诊断：

腹部CT、B超、MRI可显示胰腺或腹膜后占位性病变,其影像学的主要特点是肿块呈低密度，囊实混杂,边界清晰，可见钙化,很少有胰管或胆管的扩张。CT表现：平扫显示单发的边缘尚清的圆形、类圆形低密度影,大多呈囊实性混杂病灶；B超表现为:胰腺区可查单发低回声肿物,密度不均匀，内部回声不均,可有若干无声区，血循不丰富；MRI在探查肿瘤内部组织结构方面比起CT具有很大优势，如肿瘤包膜状态、是否囊性变、是否内部出血等情况。如果MRI检查出有包膜的囊实性肿块伴出血，且并没有在内部发现明显分隔，那么就需要高度怀疑是SPT，尤其是年轻女性患者，有非常大的可能性。影像学术前检查大多能对肿瘤作准确定位，但是一般难以确定病变性质,需与其他胰腺肿瘤或囊性普通病变相鉴别,目前临床上普遍采用的术前诊断方法为超声或CT引导下的细针穿刺细胞学活检，这也是现阶段术前确诊唯一可行且有效的诊断方法。Pettinato等[24]总结了50例SPT资料后认为，通过术前和术中细针穿刺活检显示出的SPT病理学表现，与其他胰腺肿瘤的差异非常显著，因此可以作为鉴别诊断SPT的可靠依据。

4.3 鉴别诊断：

由于SPT缺乏特异性辅助诊断指标，易与其他胰腺肿瘤混淆，因此，在临床上需与下列几种同样发生在胰腺的肿瘤做好鉴别诊断。

（1）胰腺神经内分泌肿瘤

与SPT相比，此类肿瘤常缺乏广泛出血、假乳头状结构及退行性病变，有明显的血管间质。临床表现常有内分泌紊乱症状。免疫组化特征内分泌标记物CgA、syn、NSE常弥漫阳性，而在SPT中这些标记物一般不表达或仅有少数呈弱表达。

（2）腺泡细胞癌

该肿瘤更常见于男性，癌组织与周围正常组织分界不清，切片结节状，镜下可见癌组织以腺泡或小梁状结构为主,而无SPT所特有的假乳头状结构。癌细胞胞核形态呈空泡状，有明显核仁及显著的核分裂象，一般位于细胞基底部区域。免疫组织化学特征：β-catenin局灶状阳性表达，胞核阳性率较低[25]，约31%。该肿瘤CD56呈阴性表达，而SPT的CD56则呈弥漫强阳性表达[26]。

（3）胰腺囊性肿瘤

胰腺囊性肿瘤：好发人群为40～60岁女性，胰体、胰尾部常发生。浆液性囊腺瘤镜下可见小乳头状结构叠于大乳头之上，囊壁内层上皮为单层或假复层。粘液型囊腺瘤可见单囊或多囊，腔内含粘液，囊壁内层为高柱状粘液上皮（SPT则无），细胞可呈实心团状或乳头状排列并向嚢腔内凸起，且无SPT特征性的假乳头结构，也未见出血、坏死等现象。影像学CT表现与SPT相似，易混淆。肿块境界清晰，边缘光滑，大多呈圆形或卵圆形。囊内成分密度低，可有间隔，囊壁较薄。

（4）胰母细胞瘤

该肿瘤恶性度较高,预后较差，常见于10岁以下男童，因此10岁以下男童作实性假乳头状肿瘤诊断时，必须和胰母细胞瘤作进一步鉴别诊断。鉴别的要点主要表现为有鳞状小体细胞,形成鳞状上皮岛；肿瘤组织成分为多源性胰腺细胞，可同时表现出腺样分化、腺管分化及内分泌分化状态。缺乏SPT的一些特征表现，如纤维血管轴心和乳头状排列。

5.治疗和预后

虽然SPT属低度恶性肿瘤，但考虑到其潜在恶变能力，手术切除是目前治疗SPT的首选方法。SPT的生物学行为比较特殊，有别于其他胰腺恶性肿瘤，浸润、转移和复发不应作为手术禁忌证，出现转移或术后出现复发的患者，应积极进行手术治疗。Martin[27]报道了4例伴有多发性肝转移的SPT患者，同时切除原发灶和转移灶，取得了满意的手术效果。手术范围选取上，应保证肿瘤完整切除，同时扩大手术范围至部分瘤旁胰腺组织和邻近组织，出现侵袭性生长的，还应同时行胰周淋巴结清扫。对于侵袭血管的肿瘤应可在风险可控范围内争取行肿瘤加血管切除。文献[28]证实，经过肿瘤扩大切除术治疗的病人，其预后常较理想，随访资料显示其无瘤中位生存期达43个月（随访3-186个月）。对于部分无法手术切除的SPT，其治疗尚未达成一致意见。关于放化疗手段治疗SPT是否有效，目前存在意见分歧。赵玉沛等[29]认为放、化疗对于SPT几乎无效。但也有报道称放疗对于姑息性切除患者具有—定效果。关于放化疗对SPT的疗效还需进一步研究和探讨。还有报道[30]称性激素受体阳性病人采用内分泌治疗也取得了一定疗效。

6.结语

胰腺实性假乳头状肿瘤是一种好发于年轻女性的低度恶性肿瘤，但具有复发、转移能力，临床缺乏特异性诊断依据，易于其他胰腺肿瘤混淆，须做好鉴别诊断。手术治疗是首选，治愈率髙，预后良好。免疫组化研究结果提示该肿瘤具有多向表达能力，多能干细胞可能是重要起源。发病机制可能与β-catenin和E-cadherin的基因变异和异常表达有关。还有观点认为SPT的发生可能依赖于女性激素，但多数研究结果都没有表现出显著的统计学意义[31]，女性激素对于SPT发生的影响及内分泌调控治疗SPT的可行性还需进一步深入研究。组织学特征为假乳头状结构，是诊断SPT的重要形态学标志。

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（责任编辑：夏万夫）

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1671-752X（2015）02-0027-04

2015-03-08

施炜(1979-)，男，安徽铜陵人，铜陵职业技术学院医学系讲师。