类器官在前列腺癌相关研究中的作用探索

代亮，张志东，田垚，蒋宁，牛远杰

类器官在前列腺癌相关研究中的作用探索

代亮，张志东，田垚，蒋宁，牛远杰△

类器官作为新一代临床前肿瘤模型，其建立对于揭示肿瘤生物学特性及探索对肿瘤患者有效的治疗方法具有重要意义。前列腺来源的类器官临床前肿瘤模型更是在前列腺肿瘤生物学特性研究和抗肿瘤药物筛选中发挥了巨大作用。当前普遍且成熟用于构建临床前前列腺肿瘤模型的方式有2种：一种是前列腺肿瘤细胞株培养，另一种是人源性前列腺肿瘤组织异种移植。这2种模型在前列腺癌基础研究与抗前列腺肿瘤药物筛选方面具有很高价值，但仍存在诸多无法回避的问题与劣势。最新研究构建的第三类临床前肿瘤模型——类器官或可解决当前2种模型所存在的弊端。本文就类器官在前列腺癌相关研究中作用的研究进展作一综述。

类器官；前列腺肿瘤；异种移植模型抗肿瘤试验；综述；临床前肿瘤模型；前列腺肿瘤细胞系

前列腺癌是当前男性死亡率第二的肿瘤，据报道，2013年美国因前列腺癌而死亡的男性达29 720例［1］。对于早期前列腺癌患者，通常采取手术和放疗相结合的方法。晚期前列腺癌以抗雄激素治疗为标准手段，但经过一段时间的治疗后，大部分患者最终仍会发展成为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）［2］。为探索前列腺癌的生物学特性及提高其诊治水平，学者们通常运用临床前前列腺肿瘤模型来模拟前列腺癌在人体内的发生发展情况，并对体内药物反应进行研究。当前普遍运用的为前列腺肿瘤细胞株培养与人源性前列腺肿瘤组织异种移植2种方式。由于人体内前列腺癌的发生发展机制精确复杂、生长环境因素繁多，致使这2种模型的模仿效果与精准度均不理想。因此，许多在模型中作用明显的备选药物并未能应用于临床，不仅浪费了大量研究资源，而且使患者不能得到最佳的治疗［3］。本文旨在探讨类器官在前列腺癌相关研究中的作用。

1 前列腺肿瘤细胞系

前列腺肿瘤细胞系是一种重要的前列腺癌研究模型。1977年来源于前列腺癌脑转移灶所构建的DU145细胞株为首支前列腺肿瘤细胞系。当前最常用的前列腺肿瘤细胞系有7种，分别为：DU145、LNCAP、PC3、C42、22RV1、VCap及MDA-PCA，其在研究方面具有同源、易复制、单一培养，几乎可无限增殖及可应用于包括高通量药物筛选在内的大量实验等优势［4］。阻碍前列腺肿瘤细胞系更广泛地应用于前列腺癌研究是其构建成功率很低，目前成功构建的前列腺肿瘤细胞株不足10种，因此无法代表庞大的临床疾病谱［5］。加之建立的肿瘤细胞系大多来源于肿瘤的转移灶或进展较快的肿瘤，因此原发性或进展缓慢的肿瘤无法得以科学准确地认识与研究［6］。体外培养肿瘤细胞往往使得肿瘤的异质性和适应性缺失，使其基因表达更接近于正常组织而非肿瘤组织。另外，有研究认为传统的2D细胞系培养模式无法模拟细胞与周围组织微环境之间复杂的相互作用［7］。为解决肿瘤生长微环境问题，有研究将人类肿瘤细胞进行体外培养，筛选出稳定的细胞株并注射到免疫缺陷小鼠体内，用以模仿人体内肿瘤的发生与发展，但因肿瘤细胞株在体外培养传代若干次，使得其只是适应外界培养皿的条件，而注入小鼠体内后，肿瘤则表现出与小鼠的同质性，丢失了原代肿瘤的特性，不能客观准确反映肿瘤的真实发生发展进程，研究效果并不让人满意［8］。

2 人源性肿瘤组织异种移植

人源性肿瘤组织异种移植（patient derived tumor xeno⁃grafts，PDTX）是通过将切下的新鲜肿瘤组织直接种植于免疫缺陷鼠的皮下、原位或肾被膜下而构成。随着PDTX的增长，可以将其连续植入多个动物体内。同时，PDTX保持了原代肿瘤和周围基质结构，能更加准确地反映出肿瘤细胞与周围环境的相互作用。研究认为，PDTX的构建成功率较肿瘤细胞系的培养成功率要高得多，且不易发生基因突变［9］。现已有多种生物学性质稳定的原发性肿瘤PDTX构建成功，并证实为较有效的临床前模型。虽然PDTX已经解决了肿瘤细胞系所不能满足的诸多研究需求问题，但其仍有一些不足：（1）建立连续传代的PDTX成功率很低，且对于人源性肿瘤组织有很高的要求［10］。（2）PDTX与亲代肿瘤是否具有相似性必须经过复杂严格的测定［11］。（3）人源肿瘤和移植受体之间的配体受体关系并不完全吻合，如HGF-MET［12］。（4）应用动物进行实验费时费力。因此，针对相应信号通路的研究设想及药物筛选并不能完全适用于临床。利用原代肿瘤建立的前列腺类器官体外培养模型可成功结合前列腺肿瘤细胞系和PDTX的优点，为前列腺癌的研究提供了新的工具。

3 前列腺类器官

类器官（organoid）是将具有干性潜能的细胞包被于人工基底膜（matrigel）中进行3D培养，从而形成相应器官来源的上皮结构。作为2013年《科学》十大发现之一的类器官能准确模拟体内上皮结构并能长期传代培养［13］。目前已经成功建立了鼠小肠［14］、胃［15］、肝脏［16］、胰腺［17］、结肠［18］、前列腺［19-20］类器官，人小肠、结肠［18］、大脑［21］、肝脏［22］、肾脏［23］、前列腺［19-20］的类器官。这些类器官均能进行长期培养，且具有稳定的表型和遗传学特征。

前列腺类器官作为一种新型且能够在体外进行长期培养的前列腺癌研究模型，呈球形囊状微结构，并与体内前列腺腺泡结构相似，包含分化的基底（basal）和管腔（luminal）细胞层［24］。目前已经建立的前列腺类器官模型包括鼠前列腺组织、单个的luminal和basal细胞、人正常前列腺组织［19］、前列腺癌患者转移灶病理标本以及CRPC患者的循环肿瘤细胞来源的类器官［20］，且能连续培养1年以上稳定传代并保持稳定的表型［19-20］。

3.1 前列腺类器官模拟体内前列腺组织前列腺类器官广泛的应用前景在于其能在体外准确模拟体内前列腺组织。通过HE染色可见前列腺类器官表现为类似于体内前列腺的腺腔结构；免疫组化分析可见前列腺腺体典型的腺泡样结构，basal层（外层）能特异性表达前列腺basal标志物——CK5和p63，luminal层（内层）则特异性表达luminal标志物——CK8，且与体内前列腺腺腔结构相吻合［19］。

经过长期培养的前列腺类器官遗传学稳定性良好，通过基因测序转移灶样本和相关来源类器官显示，每个类器官与其来源的患者基因完全一致［20］。CRPC患者的循环肿瘤细胞来源的7种类器官细胞系表现出了前列腺癌相关的遗传学改变，包括TMPRSS2–ERG染色体融合，DNA修复与染色体调节通路突变；SPOP、FOXA1、PIK3R1突变，SPINK1过表达，CHD1、PTEN、p53基因缺失，RB肿瘤抑制通路缺失等［20］。在功能上，正常的前列腺类器官表现出正常的雄激素受体（AR）水平且具有完整的AR信号通路［19］。不同来源的前列腺癌组织培养出的类器官能表现出其相对的AR活性，并在药物作用下表现出相应变化［20］。

3.2 前列腺类器官的培养条件及探索前列腺类器官成功培养的关键是：在无基质条件下，用人工培养液对细胞进行体外3D培养。Sato等［14］通过模拟小肠干细胞的培养环境成功培养出了小肠类器官，并摸索建立了类器官培养的通用培养基（ENR），包括：细胞分裂素（EGF），Noggin（抑制BMP信号通路），R-spondin-1（促进Wnt信号通路），Matrigel（基底膜代替物）。鼠前列腺的培养以ENR为基础，需要添加额外生长因子，包括DHT和Alk3/4/5抑制剂A83-01，其中A83-01通过抑制转化生长因子（TGF）-β信号通路来抑制前列腺细胞的增殖［25-26］。Noggin与R-spondin-1能提高类器官培养形成率，同时加快其生长速度，DHT则可以显著提高类器官的形成率，而EGF对于类器官的建立和传代都是必需的［19］。

人前列腺类器官的培养在此基础上（ENR+A83-01+ DHT）需要添加额外的生长因子：纤维母细胞生长因子（FGF）-10、FGF-2、前列腺素E2（PGE2）、烟碱及p38激酶抑制剂SB202190。其中EGF、FGF-2、烟碱、PGE2及A83-01可促进类器官的生长，而移除SB202190会出现类器官组织角质化，移除FGF-10、Noggin或R-spondin-1后类器官形成率显著降低，但传代不受影响，且上述任何一种生长因子的缺失都会降低AR的表达水平，特别是移除R-spondin-1或Noggin后AR表达彻底丧失，移除EGF后AR的mRNA表达、蛋白表达及AR靶基因PSA会轻度上调［19-20］。

3.3 前列腺类器官应用及展望

3.3.1 前列腺上皮细胞干性研究前列腺上皮细胞中干祖细胞一直是前列腺癌研究的热点之一。经典的去势与体外雄激素替代实验表明，前列腺上皮中存在具有再生能力的前列腺干祖细胞，这些细胞可能在前列腺癌的发生过程中发挥重要作用，研究其特征对于了解前列腺癌的发生发展具有重要意义［27］。

前列腺导管上皮主要由basal细胞、luminal细胞和少量神经内分泌细胞3种细胞构成［28］。究竟哪种细胞具有干性及3种细胞的分化机制尚不明确。传统胚胎尿生殖窦间质（UGSM）组织重组实验发现，basal细胞具有双重潜能［29］。近几年利用转基因鼠通过谱系追踪发现，前列腺Ck5+basal和Ck8+luminal都具有干细胞活性［30-31］。Wang等［32］研究显示，在前列腺中存在少量多种潜能的basal细胞。另有研究显示，鼠castration-resistant Nkx3.1+luminal cell（CARN）亦具有多种潜能［33］。

作为研究前列腺上皮细胞干性的一种新的研究模型，前列腺类器官则通过流式分选挑出单个basal和luminal细胞，分别体外培养形成具有类前列腺腺腔结构的类器官，免疫组化及免疫荧光等实验表明，basal和luminal细胞中均存在多种潜能祖细胞［19］。前列腺类器官模型和谱系追踪技术相结合进一步证实了castration-resistant Nkx3.1+luminal cell（CARN）具有多种潜能［34］。

3.3.2 研究前列腺肿瘤基因组学及生物学的重要工具随着大规模基因组学研究的开展，大量前列腺癌相关的基因改变逐渐成为前列腺癌研究的热点［35-36］。转基因工程鼠模型作为研究前列腺肿瘤基因组学和生物学的重要工具，因耗时和价格昂贵，其应用受到了很大限制。前列腺类器官体外研究模型的成功建立为前列腺癌的相关研究提供了新的可行工具。

研究表明，常用的前列腺癌转基因工程鼠来源的类器官模型在组织学上与转基因鼠体内表现完全吻合，如PbCre PtenloxP/loxP（敲除Pten基因）前列腺类器官在组织学上表现为高级别上皮内瘤变；PbCre Rosa26LSL-ERG（过表达ERG）前列腺类器官在组织学上则表现为正常管腔结构；PbCre PtenloxP/loxPRosa26LSL-ERG（同时敲除Pten基因和过表达ERG）前列腺类器官则可见许多指状突触伸入matrigel，提示其具有侵袭性，均良好吻合了之前的体内实验［37］。上述研究表明，体外培养的前列腺类器官在表型上的确能够模拟体内情况。同时，前列腺类器官能够在体外进行慢病毒［19］与CRISPR/Cas9系统［38］的基因编辑，从而在研究前列腺癌相关基因方面发挥巨大作用。由此可见，前列腺类器官体外研究模型既具有转基因工程鼠的组织学表型，又具备体外细胞系能够长期培养的特性，且具有能够体外进行基因编辑的特点，因此必将成为研究前列腺肿瘤基因组学及生物学的重要工具。

3.3.3 前列腺癌药理学研究的重要工具抗雄激素药物恩杂鲁胺和雄激素合成抑制剂——醋酸阿比特龙为新一代前列腺癌治疗药物，已经成为治疗晚期前列腺癌的标准治疗手段［39］，而且2种药物都能显著延长前列腺癌患者生存期［40-41］。然而他们的治疗效果非常不稳定，仅有30%的患者治疗效果可持续6个月以上［42］。因此亟需新的研究手段用于药物的研发与筛选。目前广泛应用于药物研发的体外细胞系2D培养系统简单、经济、重复性好，但现仅有的前列腺癌细胞系无法代表庞大的临床疾病谱，而且细胞的生长会受到基质和支持组织等周围微环境的影响［43］。这种单一的培养模式与体内的真实环境相差甚远，成为高通量药物筛选的主要障碍。其他的体外研究模型包括PDTX和基因工程鼠模型，由于价格昂贵、费时、无法快速有效地进行大规模药物筛选以及鼠的个体差异均会影响药物干预的结果分析等，因此无法大规模推广［44］。

Gao等［20］体外建立了7种晚期前列腺癌患者来源的类器官，观察其对抗恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙的敏感度，证实其治疗效果与体内试验完全吻合；其中一株类器官来源于晚期前列腺癌患者循环肿瘤细胞（CTCs），因此有望仅凭患者少量血液，而无需经过复杂且有创的组织活检即可建立患者特异性的类器官模型。近年来CTCs常被用于乳腺癌的药物筛选，表明CTCs在高级实体肿瘤诊断中的可行性和巨大应用前景［45］。同时Dekkers等［46］利用类器官建立了用于研究不同个体药代动力学差异的药理学研究模型。因此，直接采集前列腺癌患者血液中的CTCs用于体外培养类器官，依托其遗传学稳定的特点，建立不同患者的肿瘤细胞类器官库，从而对不同患者可进行高通量体外药物筛选。通过体外药物筛选，既能发现药物作用靶点，又能针对不同个体的遗传学改变选择特异的靶向治疗药物，并利用类器官药理学研究模型检测患者药代动力学特征，合理安排药物剂量，从而实现个体化医疗。最终目标是针对不同个体进行特异性治疗，从而大大改善前列腺癌患者的预后，提高生存率。

此外，前列腺类器官在基因治疗方面也表现出广泛的应用前景。虽然当前关于前列腺癌类器官干细胞治疗尚少见报道，但Schwank等［38］利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，将修复片段整合入囊性纤维化患者来源的类器官，纠正了类器官的突变表型。Yui等［47］将体外培养的干细胞来源的结肠上皮类器官移植入损伤的小鼠结肠上皮，并成功修复了损伤的结肠上皮。这些研究成果展现出了类器官用于基因治疗的巨大潜力，引发了将前列腺癌类器官通过体外基因修复实现体内组织学修复的思考。

综上所述，类器官作为一种新型的前列腺肿瘤体外研究模型，既能准确模拟体内组织结构及生理学过程，又能连续传代并进行基因修饰。虽然当前类器官培养技术相对困难，但相信在不久的将来定能成为前列腺肿瘤机制研究、药物研发及临床指导不可或缺的工具。

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（2015-02-13收稿2015-03-17修回）

（本文编辑陆荣展）

Role of organoid in prostate cancer research

DAI Liang，ZHANG Zhidong，TIAN Yao，JIANG Ning，NIU Yuanjie△
Tianjin Institute of Urology；Tianjin Key Laboratory of Urology；The Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China△

As a new model of pre-cancer，organoid is essential for the basic understanding of tumor characteristic and effective tumor treatment.Organoids derived from prostate play an especially important role in the research of fundamental oncology and anticancer drug screen against prostate cancer.Prostate cancer cell lines and xenografts derived directly from primary human tumors are widely used now as models to study prostate cancer and have proven very valuable.But there are some caveats and shortcomes of these two models that have to be accounted for.Here we outline organoid as a third preclini⁃cal cancer model which may potentially overcome the shortcomes of cancer cell lines and PDTX.This article aims to summa⁃rizee recent progress of the role of organoid in prostate cancer research.

organoid；prostatic neoplasms；X enograft model antitumor assays；review；reclinical model；prostate can⁃cer cell lines

R318.16

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.08.032

天津医科大学第二医院；天津市泌尿外科基础医学重点实验室；天津市泌尿外科研究所（邮编300211）

代亮（1990），男，硕士在读，主要从事前列腺癌相关方面研究

△通讯作者E-mail：niuyuanjie9317@sina.com