结晶技术在医药生产中的应用

张国荣，陈慧萍，王国安

(南昌大学 环境与化学工程学院，江西 南昌 330031)

医药工业是传统产业与新型工业技术相结合的产物，新型工业技术的应用，不断推动新药的问世，得以治病救人。同时，一些传统药品也凭借着新型工业技术可以再次给公司创造效益，带来佳绩。如德国拜尔公司(Bayer)年轻化学家霍夫曼于1987 年通过水杨酸乙酰化、析出结晶等技术制得乙酰水杨酸(阿司匹林)，每年为公司带来近百亿美元的收益［1］。我国是医药生产大国，拥有大小制药企业约5 000 多家，生产近2 000 多种化学原料药，总产量约为50 万t;但是就总体来说我国制药工业存在着生产技术水平比较落后，产品质量较差等问题。如何利用高新技术、高科技来改造传统产业，如何提高医药生产技术水平，如何提高药品质量是我国制药行业企及解决的问题。

据统计，90%以上的药物产品如片剂、胶囊、喷雾剂、注射剂等包含的API 最终是以晶体的形式存在的，且晶体尺寸需控制在0.1 ～10 μm，因此结晶操作往往是API 生产的最终工序［2］。研究表明，超过60%的晶体粒子皆具有敏感的构效关系及同质多晶行为，表现在医药晶体的功能性指标(如药效、生物活性、稳定性等)，都取决于它的形态学指标——即晶型、粒度分布、尺度效应等［3］。所以随着科技的发展及研究的深入，人们发现药物的纯度及其晶体粒子形态学指标是决定产品物化性质和功能的本质要素。近年来，世界各国对于医药结晶技术的发展十分重视，结晶技术对于药物活性组分质量的控制作用也愈加突出。

相比于其它分离技术，结晶有着无可替代的优点:①纯度高，结晶过程可以极大地提高药品的纯度，可以从含有杂质的多组分溶液或者熔融混合物中分离出高纯的或超纯的药物晶体，有利于药物的包装、运输及贮藏［4］;②选择性高，部分药品必须以特定的晶型存在才可以表现出药物活性，结晶分离技术对于分离API 有着重要的作用。如γ-六氯环己烷，俗称林丹，是六氯环己烷8 种异构体中的一种，具有很强生物药性，需要结晶技术才能将其分离出来;③能耗低，结晶分离过程操作温度低且高效，对于热敏性的药物活性组分可以起到保护的作用;④通过结晶分离过程可以控制晶体的粒度分布(PSD)和晶形等，从而提高药效及生物活性。

因此，结晶技术作为提高医药产品质量的核心技术，越来越受到医药公司和各国政府的重视。工业中采用的结晶方法，一般可以分为溶液结晶、熔融结晶、升华结晶及反应沉淀结晶等4 种［5］。

1 溶液结晶技术在药物生产中的应用

溶液结晶是指采用一定的技术(如蒸发、冷却或者加入溶析剂等)使得溶液处于过度饱和，从而使溶质自动从溶液中析出的过程，主要涵盖过饱和溶液的形成、晶核的形成及生长三个步骤，工业中普遍使用的溶剂是水、乙醇、丙酮等低级醇和酮类。溶液结晶过程中影响晶体质量的因素是复杂多样的，工业生产中通过控制过饱和度、降温速率、搅拌速率、晶种的加入、溶析剂的加入等方法实现对药品晶形和PSD 的控制。如Takiyam［6］通过探究了过饱和度与晶体质量(粒度分布、晶形等)之间的关系，晶体的成核速率及生长速率与溶液过饱和度呈幂函数的关系，并引进了溶液结晶中控制晶体质量的操作设计方法。我们最终可以通过控制API 的粒度分布和晶型，来提高其稳定性、药效及生物活性等物化性质，这有利于药物的包装、运输及给药过程。如甘氨酸产品中包括α 和r 两种晶型时，运输及储备过程中会出现晶型的相互转化及结块现象，而纯的α-型甘氨酸产品则不会［7］。根据达到过饱和的技术不同，将溶液结晶主要分为蒸发结晶、冷却结晶和溶析结晶等3 种。

1.1 蒸发结晶

蒸发结晶是指在减压或常压条件下对溶液进行加热以除去部分溶剂，使溶液浓缩并产生过饱和度，最终析出晶体产品［8］。它的不足是较其它结晶方法能耗大，随着温度的升高会使热敏性药物发生变性，且可能导致加热面上容易结垢。生产中通常采用真空蒸发的方式进行结晶，目的在于降低操作温度，减少能量的消耗。目前工业中采用蒸发结晶进行药物分离的例子也不少，如青霉素、庆大霉素等提取液的浓缩结晶等。Anginelle 等［9］研究了金属辅助、微波加热(MA-MAEC)促进丙氨酸蒸发结晶技术，结果表明结晶时间大大地缩短，且得到的产品晶形规整。朱永清等［10］对某企业苯丙氨酸蒸发结晶工艺进行优化，工艺中以水为溶剂，采用三效连续蒸发结晶，不仅使得苯丙氨酸产品达到了要求，而且蒸气的消耗量降低了9.63 t/h。Toshihis 等［11］采用蒸发结晶技术对丝蛋白进行精制，温度保持在100 ～120 ℃，约20 min 之后就会出现丝蛋白的结晶现象，并降温至低于100 ℃保持1 ～3 h。

加热的方式是蒸发结晶的重要手段之一，该过程的推动力是加热介质与物料之间的温差，温度差越高，设备蒸发的效率也会提高。由于溶液沸点的改变，导致温度不断的变化，所以该结晶过程有着操作不稳定，难以控制、会出现产品结块、粘壁，甚至堵塞加热器的缺点［12］。

1.2 冷却结晶

作为操作简单且常用的一种结晶方法，冷却结晶通过对溶液进行降温最终产生过饱和度而析出晶体。如扑热息痛、牛磺酸等药品的精制过程，就是将粗品加入水中，升温至全部溶解，加入活性炭除色，调节pH，分别降温至20，10 ℃，析出结晶［13-14］。Matynia 等［15］对Vc 冷却结晶工艺进行了研究，结果表明，Vc 原料液质量分数控制在45% ～50%，降温速率控制在＜0.5 ℃/min，结晶时间约为4 h，此时Vc 产品的收率比较高、产品粒度较大且分布均匀。徐以撒等［16］采用运动降温结晶的方法制备医药级麦芽糖，在50 ℃左右的浓缩精制糖液中加入晶种，在运动结晶器中进行冷却结晶，降温速率为1 ℃/h，经过72 h 后结晶过程完成。通过高压液相色谱分析法对实验制得麦芽糖样品纯度进行分析，结果达到药典标准。

工业中，冷却结晶一般分为间接换热冷却结晶和直接冷却结晶两种。间接冷却结晶是指溶液通过夹套中的冷却剂提供的冷量进行降温结晶，如维生素C、盐酸帕罗西汀等生产。它的缺点是容易在冷却表面结垢，导致换热效率下降;直接冷却结晶技术是指溶液与冷却介质直接混合致冷，克服了上述的缺点，但是容易造成溶液的污染。

1.3 溶析结晶

溶析结晶是在溶液中添加某种溶剂，从而降低溶质在溶液中的溶解度并最终析出产品。加入的溶剂通常被称为溶析剂或者沉淀剂，常用的物质有氯化钠、硫酸铵等盐类溶液、气体、醇类和酮类等。它的特点是适合于低温条件下操作，所以对于热敏性药物的提纯精制有着得天独厚的优势;且结晶过程能量消耗极低，如采用溶析制备NaCl 晶体时，比四效蒸发结晶的能耗降低了约29%［17］。制药工业中，溶析结晶技术的应用有制备晶种、药物中间体等。向巴龙霉素硫酸盐的浓缩液中加入11 倍体积的质量分数为95%的乙醇，即可溶析得到巴龙霉素硫酸盐晶体［18］。左旋氨氯地平的生产过程中，温度为25 ℃，以二氯甲烷为溶剂，正庚烷为溶析剂，搅拌速度为300 r/min，生产的产品纯度达到了99.6%，且收率也明显提高，该操作过程简单易于操作［19］。赵洪娥等［20］采用盐析结晶的方法制备头孢噻肟钠，将硫氰酸钠作为成盐剂，所得到的晶体产品含量高、溶液颜色和产品澄清度均有所提高，粒度偏大且分布均匀。

溶析结晶过程需要注意的是选择合适且绿色环保的溶析剂，好的溶析剂可以保留更多的杂质，提高药物产品的纯度，这也将是未来溶析剂发展的方向。此外，在工业中选择配制高浓度的溶液，可以较高地提高产品的收率。

2 熔融结晶技术在医药生产中的应用

熔融结晶是利用固-液相平衡(SLE)来实现物质的分离与纯化的过程［21］。其方法就是先将固相混合物加热熔解，然后对液相混合物进行降温冷却至目标产品的凝固点时，进一步移去热量，使目标物质由液相转变为固相，过滤之后，就实现了两种物质的分离提纯。制药工业中采用熔融结晶技术主要是用于分离提纯药物同分异构体、中间体和精细化工药品，例如各种异构体及特殊药物。工业中芴的精制具有十分重要的价值，它不仅可以制取新型材料和催化剂，还是重要的医药中间体。贾春燕等［22］通过熔融结晶技术对芴进行提纯精制，降温速率为0.067 ℃/min，结晶终温为108 ℃，此条件下最终芴的纯度可达到97.5%。丛山等［23］采用熔融结晶技术精制对甲酚，采用脉冲曝气，气体流量控制在90 L/h，降温速率控制在0.7 ℃左右，发汗处理时升温速率为0. 2 ～0. 3 ℃，最终对甲酚的收率可达73%。通过一次简单的熔融结晶过程所得产品的纯度往往达不到要求，工业中可以采用洗涤和发汗两种方法对产品进行二次精制，药品纯度得到明显的提高。再如异喹啉可用于合成药物及杀虫剂，相关专利报道了异喹啉的提纯分离技术，可以将含量为85%的异喹啉经过熔融结晶制得纯度在99%以上。

熔融结晶的优点是相比于精馏过程能耗少，操作条件温和，数据表明熔解热只是蒸发热的1/2 ～1/4。此外，制得产品纯度高(纯度＞99.99%)、环境污染少、不需要加入其它溶剂［24］。对于悬浮结晶和逐步冷凝结晶两种熔融结晶设备的研究目前是较为成熟的，在国际上已经普遍用于工业化生产中，但是它的缺点是晶体生长的缓慢，所以工业中需要大量的设备运行。熔融结晶过程中要保持溶液中温度均匀分布，所以生产中对熔融结晶装备有特别的要求。

3 反应结晶技术在医药生产中的应用

反应结晶或反应沉淀结晶均属于沉淀结晶的范畴，其原理是借助两个或两个以上的可溶物质发生化学反应生成溶解度很小的新物质，形成过饱和溶液并析出晶体，过滤分离得到产品。反应沉淀结晶法的特点是反应时间短(一般为十几秒)、过饱和度高、成核迅速，可以使一些易生成沉淀的物质与其它组分分离，从而实现提纯精制的目的［25］。医药工业中用反应结晶技术来生产的产品有青霉素、7-氨基头孢烷酸、7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)等。如青霉素的生产过程是首先青霉素钾盐与盐酸普鲁卡因反应生成普鲁卡因青霉素结晶，然后分离出晶体产品［26］。再如7-ADCA 作为重要的医药生产的中间药，目前生产工艺中的扩环结晶过程就是典型的反应沉淀结晶过程，青霉素钾通过31%左右的过氧乙酸氧化后，得到沉淀结晶青霉素亚矾，再经过酯化、扩环重排、最后水解制得产品［27-28］。沉淀结晶还是应用最广的生物大分子物质结晶的方法之一，如蛋白质的结晶［29］。

晶体能够以不同晶型进行生长是因为受到晶体的结构等内部因素和外界因素的影响。反应结晶涉及到传热及传质两个动力学过程，所以不同的物理化学环境可能导致结晶过程中条件的改变，反映出不同的结晶行为。但是对于反应结晶的理论研究有待于进一步深入。

4 新型分离技术在医药生产中的应用

结晶技术由于其高效、低能耗、污染少的特点在石油、化工及制药等领域的应用十分广泛，工业结晶技术的理论研究也迈上新的台阶。但是随着科学技术的快速发展，各国政府及人民对于医药等产品提出了更高的要求，所以新型结晶技术及新型结晶器的开发与设计已迫在眉尖。如美国食品和药物管理局(FDA)颁布了关于新药的规章，要求药物生产部门需提供关于药物的纯度、溶解性、晶体性质、晶型、颗粒尺寸和表面积等详细数据［30］。目前药物结晶的新型技术主要囊括了耦合结晶技术和物理场促进结晶技术。

4.1 耦合结晶技术

将传统的结晶技术与新型分离技术进行有效地组合，或者将两种以上的分离技术组合成一种极具效率的集成化结晶操作单元，以期达到提高产品选择性和收率，最终实现工业化生产的目的就是耦合结晶技术［31］。耦合结晶是制药工艺中结晶分离技术未来主要发展的趋势之一。近年来，人们关注的耦合结晶技术有精馏-结晶技术、离解萃取结晶技术［32］、膜耦合结晶技术［33］、超临界流体萃取结晶技术及传统结晶技术之间的耦合等。膜结晶技术是膜与结晶两种技术进行耦合，如Campbell 等［34］采用以丙酮作为溶剂，对灰黄霉素进行降膜结晶，结果表明通过控制不同的流量可以产生不同的两种晶型的灰黄霉素晶体。离解萃取结晶技术是将萃取、反应及沉淀结晶3 个步骤组合成一种新型分离技术，如曾凡礼等［35］利用该技术对70% ～80%甲酚混合物原料进行分离，最终产率＞90%，且纯度＞99%。张爽等［36］利用超临界流体萃取结晶技术提纯黄岑苷，并优化筛选出最佳工艺条件，使得最终黄岑苷的纯度高达94.1%。此外，在青蒿素的精制工艺中采用超临界流体技术耦合重结晶技术，大大地降低其成本。

4.2 物理场促进结晶技术

近年来，随着对结晶技术深入了解，人们发现像光照、声场、磁场、电场、微重力等物理场对晶体的生长有着非常重要的影响，可以促进晶核的生成和成长，并且可以达到控制晶体粒度的目的。如Ebihara［37］通过实验得出低功率超声波辐照会抑制氨基酸结晶的初级成核，当功率超过某个数值时，成核的数量就会增加。Harshel 等［38］研究了超声辅助熔融结晶技术对药物异丁苯丙酸粒度的影响，通过实验分析可以得出超声处理后的晶体的溶解度和溶解速率都有所变化;此外，得到的产品易碎，容易压缩，更有利于药品的加工利用;如静电场对药物十二烷基硫酸钠(SDS)结晶具有诱导作用，实验结果证实静电场诱导的SDS 结晶产品是四方单晶与甲醇中重结晶所得的样品的晶体结构完全不同［39］;此外，磁场对四方形溶菌酶晶体的生长速率也会产生影响，实验结果表明，在11 T 磁场处理下结晶速率仅为不经磁场处理结晶速率的10% ～60%，磁化效果降低了结晶速率［40］。

目前虽然已经证实物理场可以强化结晶过程，但是各种物理场及其参数对结晶过程各种物化性质的影响机理仍处在假设和探讨的初始阶段，如何建立模型并通过实验的手段对各种物理场的影响机理进行研究是值得深入的课题。此外，在结晶过程中，对不同的物理场的交互作用的影响研究，有待进一步深入。

5 结束语

结晶技术作为医药公司生存和发展的动力，作为药品质量保证的核心技术，在医药工业中得到广泛的应用，尤其在生产中溶液结晶、熔融结晶、反应结晶及耦合结晶技术的开发和应用进展十分迅速。现代结晶技术的应用已经脱离了传统工业中单纯地提纯和精制药品，更多地是通过结晶技术来实现对药物晶体形态的控制，以达到提高药效和生物活性的目的。医药工业中主要使用的溶剂是甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，它们缺点是易燃、易爆，且有毒等。因此，未来的医药结晶将会更多地遵循安全、环保原则，朝着绿色、无污染、高效、耦合集成化的方向发展。我国医药结晶技术从2005 年之后有了快速地发展，表现在关于结晶技术的研究发表论文量呈不断上升的趋势。随着国内外市场竞争越来越激烈，药物产品的质量要求不断提高，成本不断降低，加大力度研发新型结晶器和新型结晶技术具有重要的意义。

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