血管内皮生长因子抑制剂治疗银屑病的研究进展

李珺莹，李红

血管内皮生长因子抑制剂治疗银屑病的研究进展

李珺莹，李红

银屑病是一种常见的炎症性免疫相关性皮肤病，血管生成是银屑病致病的一个关键因素。血管内皮生长因子（VEGF）在银屑病患者的皮损和血浆中显著升高，许多病例报告表明VEGF抑制剂治疗银屑病有效。现有的VEGF抑制剂主要有3大类，包括抗VEGF单克隆抗体、VEGF受体拮抗剂和酪氨酸激酶抑制剂。本文综述了目前VEGF抑制剂治疗银屑病的临床应用现状及前景展望。

银屑病；血管内皮生长因子类；血管内皮生长因子抑制剂

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其组织学特征是真皮和表皮的炎性浸润，表皮增生，角质形成细胞的异常分化，真皮血管及毛细血管袢迂曲增加。临床上真皮血管的增生表现为“Auspitz征”。目前多认为银屑病是病因复杂的自身免疫性疾病，环境因素和遗传倾向导致易感个体的发病。

血管生成是银屑病组织学的一个重要特征，它和局部及全身的血管生成因子包括血管内皮生长因子（VEGF）高度相关，且VEGF的波动与疾病的活动度相关。现有银屑病的治疗方法中，包括环孢素、阿维A、富马酸酯、英夫利昔单抗和补骨脂素长波紫外线（PUVA）都已被证明能抑制血管生成并降低VEGF水平，从而起到治疗银屑病的作用［1］。近年来，关于血管生成抑制剂的研究逐渐增多，其对银屑病的治疗作用也越来越受到重视。虽然VEGF抑制剂还没有被正式批准用于临床治疗银屑病，但细胞生物学和动物模型的实验数据表明，VEGF抑制剂是治疗银屑病的一种新的药物选择。本文综述了目前VEGF抑制剂治疗银屑病的临床应用现状及应用前景。

1　VEGF

血管生成是指从一个已存在的血管床上形成新的血管，通常发生在胚胎形成、伤口愈合和子宫内膜周期。病理性血管生成是肿瘤形成的标志，但也可发生在退行性眼病和炎症的情况下，如关节疾病和银屑病［2］。在正常和病理性血管再生中，VEGF都发挥了关键作用。VEGF家族有6个亚型：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盘生长因子（PLGF）［3］。其中，VEGF-A（最初称为血管渗透因子）是第1个被发现的亚型。VEGF-A在细胞内能促进单核细胞活化和趋化，控制内皮细胞分化，增加血管通透性［4］。

在皮肤中，VEGF-A主要是由角质形成细胞分泌。银屑病患者的皮损处和周围正常皮肤都有高水平的VEGF-A表达，且其水平与疾病活动度相关。银屑病患者血浆中的VEGF-A水平也升高，且随疾病活动而波动。血浆中高水平的VEGF-A与银屑病的早期发病（发生在40岁之前）和银屑病性关节炎相关［5］。2003年，Xia等［6］指出VEGF转基因的健康小鼠可出现炎症性皮肤损伤表现，其皮损的临床和组织学变化类似于人类银屑病，包括Koebner现象，表皮、真皮和血液中的VEGF高水平表达，这提示VEGF拮抗剂有助于减轻银屑病。目前临床使用的一些传统的银屑病的治疗方法也与减少VEGF-A的表达有关。Andrys等［5］发现，使用中波紫外线（UVB）联合局部外用煤焦油（Goeckerman法）治疗银屑病，可使患者的临床症状显著改善并降低血浆VEGF-A水平。已有研究表明，富马酸酯能抑制血管生成，影响内皮细胞功能，抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2的表达［7］。环孢素通过抑制环氧酶2从而抑制体外和体内血管生成。英夫利昔单抗能降低皮肤和滑膜组织的VEGF表达，减少组织的血管生成，改善皮肤和关节疾病的症状［8］。

2　当前的VEGF抑制剂

目前还没有特异性针对银屑病的VEGF通路的药物，但是VEGF抑制剂已被批准应用于治疗其他疾病，尤其是恶性肿瘤和眼部疾病［9-10］。现有的VEGF抑制剂通过多种途径针对VEGF通路起效，包括：（1）直接抑制VEGF蛋白，即抗VEGF单克隆抗体，如贝伐单抗和兰尼单抗。（2）阻止VEGF受体绑定，即VEGF受体拮抗剂，如阿柏西普和哌加他尼。（3）通过抑制酪氨酸激酶而抑制VEGF受体功能，即酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如舒尼替尼、索拉非尼、凡德他尼和帕唑帕尼。许多新的抗血管生成药物目前正处于研究当中，包括雷莫芦单抗、西地尼布、尼达尼布、布立尼布、利尼伐尼、阿西替尼、ABT-751和普啉布林［11］。

3　银屑病相关的VEGF抑制剂

3.1贝伐单抗贝伐单抗是一种重组人抗VEGF-A的单克隆抗体，是第一个被批准用于治疗肿瘤的抗血管生成类药物，2004年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为治疗转移性结肠癌的一线用药。贝伐单抗也被批准为治疗转移性结直肠癌、转移性非小细胞肺癌和转移性肾细胞癌等的二线用药［12］。贝伐单抗治疗许多其他组织肿瘤，包括卵巢癌的Ⅲ期临床试验也正在进行当中［13］。贝伐单抗还被用于治疗多种眼部疾病，包括年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、放射性视网膜病变、新生血管性青光眼、角膜新生血管形成和眼部肿瘤等［14］。Akman等［15］报道，1例60岁的转移性结肠癌同时伴有泛发性银屑病患者，银屑病病史40年，皮损占体表面积的40%，PASI评分16.8。予贝伐单抗、伊立替康、5-氟尿嘧啶和亚叶酸系统性治疗45 d后，患者银屑病显著好转，PASI评分降为1.4，肿瘤情况也得到稳定控制；继续维持治疗3个月后随访，银屑病没有复发。

3.2舒尼替尼舒尼替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，2007年被批准用于治疗肾细胞癌和晚期胃肠道间质瘤。它能够抑制VEGF蛋白激酶和血小板源性生长因子（PDGF）、干细胞因子受体（KIT）、FMS样受体酪氨酸激酶3（FLT-3）。治疗其他类型的恶性疾病包括胰腺神经内分泌肿瘤和葡萄膜黑色素瘤的实验也正在进行当中［16-17］。

Keshtgarpour等［18］报道了第1例舒尼替尼可改善银屑病的病例。1例男性转移性肾癌患者，同时患有20年病史的银屑病。患者接受干扰素（IFN）-α治疗6个月，其银屑病病情加重，皮损扩大，在躯干形成大的斑块，故停用IFN-α。4周后予舒尼替尼治疗，银屑病皮损出现消退。值得注意的是，在随后的舒尼替尼治疗周期中，银屑病在治疗间期的停药阶段会出现加重的情况，但是在下一个治疗周期中又会得到逐步改善。第2例舒尼替尼改善银屑病的病例是2010年由Narayanan等［19］报道的1例60岁转移性肾细胞癌患者，伴有5年的银屑病病史。在舒尼替尼治疗2周后，患者的银屑病便得到改善；但在2个治疗周期间的停药阶段，银屑病也出现了周期性加重的情况；在后续的3年半的舒尼替尼治疗中，患者的银屑病得到持续而逐步的缓解。

3.3索拉非尼索拉非尼也是酪氨酸激酶抑制剂，被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌和非手术治疗的肝癌。目前也被应用于治疗其他肿瘤，包括非小细胞肺癌的和血液系统的恶性肿瘤。它是一种口服的多激酶抑制剂，不仅针对VEGFRs，而且也抑制其他激酶，包括细胞外信号调节激酶（ERK）和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（RAF）［20-21］。

Fournier等［22］报道了1例78岁的伴有56年银屑病病史的老年患者，应用索拉非尼治疗转移性肾透明细胞癌（肾上腺样瘤）。治疗前，患者的前胸部可见银屑病的顽固性肥厚性斑块，面积较大。索拉非尼治疗3周后，患者的肥厚性皮损面积缩小，治疗1个月后此处皮损完全消退。治疗4个月后，患者周身的银屑病皮损完全消退。但因其肾上腺样瘤对治疗出现了耐药情况，故停用索拉非尼，停药1个月后，银屑病斑块再次复发。再次给予舒尼替尼治疗，却未能改善皮肤状况。

4　治疗银屑病的新型VEGF抑制剂

许多治疗银屑病的新型VEGF抑制剂也正在研究当中，包括单克隆抗体、融合蛋白、酪氨酸激酶抑制剂。虽然这些药物目前还没有被批准用于治疗银屑病，但实验数据表明它们对银屑病有潜在的治疗作用。

4.1单克隆抗体G6-31G6-31是来源于噬菌体库的下一代合成单克隆抗体，其对小鼠和人类VEGF-A的抑制要远远高于贝伐单抗［23］。有实验利用双等位基因JunB和c-Jun敲除的慢性银屑病样皮肤炎症的转基因小鼠模型来研究G6-31的功效，观察小鼠皮损的临床和组织学变化。结果发现治疗组12只小鼠予G6-31全身给药8 d后，有5只小鼠的皮肤炎症、鳞屑、水肿等症状几乎完全消退，而另外6只小鼠的皮损情况也得到中等程度的缓解。皮损组织学上的表现也趋于正常化，如角质形成细胞增殖的减少和表皮厚度的降低；治疗组的血管和淋巴管管径缩小，且血管数量减少。研究还发现G6-31能抑制巨噬细胞和淋巴细胞的浸润，同时降低白细胞介素（IL）-23和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子的水平。治疗组小鼠的VEGF-A、VEGFR-1、VEGFR-2 的mRNA表达水平也显著降低［24］。

4.2融合蛋白ValphaValpha是一种嵌合型的融合蛋白，可作为诱导型受体来抑制TNF-α和VEGF-A。它包含VEGFR1的VEGF-A结合域、TNF受体2（TNFR2）的TNF-α结合域和人类免疫球蛋白G1的Fc段。Valpha尚未用于人体试验，但是体外实验研究证实，Valpha可同时结合TNF-α和VEGF-A，减少淋巴内皮细胞的诱导和降低血管内皮细胞的迁移。一项利用VEGF-A转基因小鼠的体内实验表明，相比依那西普和阿柏西普，Valpha能显著减少表皮增生、减少血管和淋巴管的面积域［25］。

4.3酪氨酸激酶抑制剂NVP-BAW2881NVP-BAW2881是一种针对小鼠、猪和人类的VEGFR2的酪氨酸激酶抑制剂，可口服和局部用药，但尚未用于人体试验。体外研究表明，NVP-BAW2881能抑制人类脐静脉内皮细胞和淋巴内皮细胞的增殖、迁移和血管的形成［26］。

VEGF-A转基因小鼠的体内研究表明，NVP-BAW2881口服和局部给药能显著改善小鼠耳部的银屑病样的皮肤炎症。治疗后小鼠皮损处在组织学上显示，白细胞浸润减少，表皮过度增生减少，表皮角质形成细胞分化趋于正常和血管异常的减少。且治疗组小鼠的血管内径缩小，数量减少。与对照组小鼠相比，治疗组小鼠耳部肿胀、皮肤炎症、淋巴结肿大和皮肤红斑的症状显著改善。虽然两种给药方式都是有效的，但NVP-BAW2881的系统给药比局部给药疗效更强。同时，NVP-BAW2881的局部给药也能有效降低VEGF-A诱导的小鼠和猪的皮肤血管的通透性［26］。

5　结语

VEGFs介导的异常血管生成是银屑病发病的一个关键因素。虽然由于银屑病发病机制的多样性和复杂性，VEGF抑制剂目前还不能应用于所有的银屑病患者；但是，现有的数据表明，通过抑制VEGF-A而起效的药物在治疗银屑病方面还是很有发展潜力的［27］。

许多潜在的治疗方法也正在探索新的途径。其中，TKIs可以局部给药，与全身给药相比，具有安全性高、治疗费用低的优势。嵌合型诱导型受体（如Valpha）的出现，更是具有双重疗效的潜力，其优势是一个分子可以针对VEGF-A和TNF-α两个靶向目标起效。当然应用时应考虑VEGF抑制剂可能产生的不良反应。关于抗VEGF治疗的遗传标记预测的研究也在进行中，这些药理遗传学标记的研究将有助于甄别可能受益于VEGF靶向疗法的银屑病患者，使其治疗的有效性和安全性获得最大化收益［28］。

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（2014-09-10收稿2014-10-20修回）

（本文编辑闫娟）

Advances of vascular endothelial growth factor inhibitors in the treatment of psoriasis

LI Junying，LI Hong
Department of Dermatology，The Affiliated Hospital of Tianjin Academy of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300121，China

Psoriasis is a common inflammatory autoimmune disease.Angiogenesis is known to be a key pathogenic feature of psoriasis.The elevation of vascular endothelial growth factor（VEGF）has been demonstrated in the skin and plasma of patients with psoriasis.A number of case reports have indicated that VEGF inhibitor is effective in patients with psoriasis. VEGF inhibitors are consisted of three categories:anti-VEGF monoclonal antibodies，VEGF receptor antagonists and tyrosine kinase inhibitors.This article reviewed the current clinical application and therapeutic potential of VEGF inhibitors in psoriasis.

psoriasis；vascular endothelial growth factors；VEGF inhibitor

R751

ADOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.03.030

天津市中医药管理局科技基金（13020）

天津市中医药研究院附属医院皮肤科（邮编300120）

李珺莹（1978），女，主治医师，硕士，主要从事银屑病及免疫性皮肤病的研究