子宫复旧不全相关影响因素的研究进展

曾　晶(综述),谈珍瑜(审校)

(湖南中医药大学第一附属医院妇产科,长沙 410007)



子宫复旧不全相关影响因素的研究进展

曾晶(综述),谈珍瑜※(审校)

(湖南中医药大学第一附属医院妇产科,长沙 410007)

摘要：子宫复旧不全是产褥期常见的疾病，可导致近期并发症和远期并发症,严重影响妇女健康。随着国内外学者对其研究的不断深入，发现甾体激素及其受体、细胞凋亡、血管活性因子等诸多因素共同调控产后子宫复旧过程。子宫收缩、胶原降解、细胞凋亡、子宫内膜修复是子宫复旧过程中的重要步骤，是影响子宫复旧的重要因素。子宫内膜干细胞具有高度增殖、自我更新和分化潜能，可能会成为今后研究的热点。

关键词：子宫复旧不全；胶原降解；细胞凋亡；内膜修复；干细胞

正常分娩后，子宫肌肉通过生理性收缩缩复作用，使肌层内肌细胞发生自溶或缺血、血管管腔闭锁，子宫体积缩小，促进并修复新生内膜，恢复到接近非孕状态，称为产后子宫复旧。若子宫体肌纤维无法按时收缩缩复、胎盘胎膜不能及时脱落排出、子宫内膜再生修复障碍，则发展为子宫复旧不全。它是产褥期常见疾病，可导致诸多并发症，如近期并发症(腹痛、恶露不绝、感染、晚期产后出血等)和远期并发症(子宫肥大，盆腔淤血综合征，子宫内膜异位症等)。产后子宫复旧是个复杂的过程，胎盘或胎膜排出、子宫收缩、胶原降解、细胞凋亡、内膜修复贯穿始终，甾体激素及其受体、血管活性物质、炎性因子等共同调控。最近研究发现子宫内膜中存在具有高度增殖和分化潜能的干细胞，并介导子宫内膜的再生[1]，目前成为研究的热点。现对子宫复旧不全的国内外研究现状的综述。

1子宫收缩乏力

子宫收缩乏力常导致子宫复旧不全，表现为产后腹痛、恶露不绝、晚期产后出血。产后子宫收缩的因素很多，如子宫过分膨胀、子宫肌层的渗液水肿、子宫肌层发育不全、宫腔感染所致的绒毛蜕膜炎症[2]。子宫肌层的收缩受多种因素调控，如卵巢激素、金属钙离子、前列腺素、降钙素基因相关肽、松弛素等，其中以雌激素、孕激素最为明显[3]。有效刺激和加强子宫收缩临床证明有利于产后子宫复旧，能预防晚期产后出血、恶露不绝的发生。子宫收缩乏力的治疗主要包括物理治疗(按摩子宫、纱布填塞、球囊压迫)、药物治疗(缩宫素、垂体后叶素、葡萄糖酸钙、前列腺素)、手术治疗(结扎盆腔血管、宫颈钳夹术、子宫底压迫缝合、子宫动脉栓塞)等[4]。近年来研究发现，超声联合应用缩宫素可促进子宫收缩[5],这可能为今后无创治疗子宫收缩乏力提供好的研究思路。

2胶原代谢障碍

胶原蛋白是细胞外最重要的一类不溶性纤维状蛋白质，是构成细胞外基质的骨架，遍布于体内各种器官和组织。人体中胶原代谢维持着动态平衡，进而维持组织器官的结构与功能。当平衡被破坏时，胶原代谢发生合成或降解障碍，正常组织难以修复。大鼠子宫中胶原蛋白随着妊娠的继续大量形成，并于分娩后迅速滑入子宫腔通过阴道排出而流失[6]。胶原代谢在不同组织中受多种细胞因子的相互作用影响。如角膜组织中,白细胞介素促进角膜基质细胞胶原降解；转化生长因子抑制角膜基质细胞的胶原降解[7]。在子宫组织中，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)及其抑制物参与维持降解和重构之间的动态平衡，参与子宫内膜周期性的破坏与重建，在胶原降解及内膜修复过程中扮演重要角色，它们在月经的发生、内膜重构、胚胎着床及种植等生理过程中起关键作用[8]。其中MMPs通过消除、显现、释放或激活某些信号，促进血管再生，炎细胞外渗，胶原细胞迁移，实现再上皮化，参与调节细胞和组织器官的各种形态和功能变化[9]。MMPs抑制剂(MMPs inhibitor，TIMPs) 是MMPs特异性抑制因子，它通过抑制哺乳动物MMPs的活性，从而抑制MMPs对细胞外基质的降解。MMPs及TIMPs的表达受蛋白因子、性激素、神经激素、细胞间相互作用和细胞转化等多种因素调节[10]。目前研究较多的是MMP-9和TIMP-1，当两者比值接近1时，能维持正常细胞外基质的降解和重建过程[11]，对组织结构的完整至关重要。过度的MMPs既能促进血管基膜的降解、血管通透性增加，又能促进炎症反应，最终导致子宫内膜修复困难[12]。如果在创伤愈合过程中成纤维细胞异常增殖、胶原过度合成，以致细胞外基质过度沉积和胶原降解减少，瘢痕组织过度增生，则形成瘢痕疙瘩[13]。因而，维持MMPs及TIMPs的平衡是预防胶原代谢障碍的基础。

3细胞凋亡不全

细胞凋亡是由基因控制的有序的细胞自主性、生理性的死亡,能去除不需要、衰老和异常的细胞，它与细胞增殖的动态平衡是在个体生长发育、维持内环境的稳定和免疫调节中起着必不可少的作用[14]。研究发现，子宫内膜的周期性生长和重建与细胞凋亡有关[15]。在滋养叶细胞，抗凋亡作用和促进凋亡作用分子两种影响因素保持平衡对正常妊娠是必不可少的，当平衡被破坏后会导致病理妊娠产生[16]。细胞凋亡在子宫内膜的生理功能中起重要作用,受到甾体激素的调节。翟永宁和马颖[17]探讨雌激素对子宫内膜细胞凋亡的影响及其机制发现雌激素可能通过抑制前列腺特异性抗原启动子基因表达促进子宫内膜细胞凋亡。雌激素受体过表达可以同时以配体非依赖性和配体依赖性的方式抑制细胞增殖和增加细胞凋亡。同时细胞因子、凋亡相关基因与着床期子宫内膜细胞凋亡密切相关，细胞因子可通过调节bcl-2基因和bax基因的表达参与细胞凋亡的调控。目前细胞凋亡在产后子宫复旧过程中的研究尚未报道， Pecci等[18]研究发现，孕酮撤退可促进细胞凋亡，雌激素水平的改变造成细胞凋亡的变化，这与分娩后雌激素、孕激素迅速下降相一致，因而推测，分娩后子宫复旧期间，子宫肌细胞发生自溶或缺血、血管管腔发生闭锁，在子宫内膜修复的起始阶段首先启动细胞凋亡。有关子宫复旧不全的确切发病机制、与细胞凋亡的确切关系及其调控机制还有待于进一步的研究和探讨。

4子宫内膜修复困难

分娩后，子宫内膜损伤的形态学变化是炎症反应、上皮损伤及血管的病理改变，主要通过内膜增生和血管再生来修复。子宫内膜结构的特殊生理结构导致产后子宫内膜修复具有特殊性。分娩后，遗留下来的表层细胞发生退行性改变、细胞凋亡、坏死脱落，排出宫腔；遗留下来的深层腺体和间质细胞迅速增生，形成血管和新的子宫内膜，不留瘢痕[19]。

子宫复旧重要的是子宫内膜血管修复。血管修复首先是血管再生，其机制研究尚未明确，可能涉及到血管细胞基膜的降解、内皮细胞的移行和增殖、血管内皮细胞迁移以及融合成血管腔、从已经存在的血管衍生出新的毛细血管管腔[20]。血管再生的影响因素有血管内皮祖细胞、肝细胞生长因子、内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、间接促血管再生因子等。血管内皮祖细胞在一定的条件下能转化为内皮细胞，参与血管的形成。目前已知特异性作用于血管内皮细胞的因子之一的血管内皮生长因子，生理状态下可刺激MMPs的分泌，抑制TIMP的表达，促进血管生成，病理状态下与子宫异常出血有关[21]。肝细胞生长因子能诱导缺血组织中血管的生成[22]。间接促血管再生因子指一些具有进入血管内才能发挥促进血管新生的因子，可影响血管的再生[23]。成纤维细胞生长因子，广泛存在于人体各种组织中，对血管再生有明显的促进作用，在血管再生中起主要作用,与子宫内膜血管再生、组织修复密切相关[24]。

卵巢激素，如雌、孕激素与其受体结合，调节子宫内膜增殖和分化，参与调节子宫内膜修复。雌激素能增加雌、孕激素受体的数量、促进内膜细胞增生和血管增殖；孕激素能对抗雌激素作用，内膜细胞较少停留在增生相，阻止恶变[25]。产后早期雌激素水平低，内膜的功能层对卵巢激素的周期性的刺激反应低。如果孕激素没有迅速下降，高水平的孕激素影响子宫肌收缩和内膜修复。

5子宫内膜干细胞亚群

人类子宫内膜分为功能层和基底层，功能层受体内性激素调节，在女性生育期可发生超过400次的增生、分化及脱落，形成月经，具有很强的自我更新及修复能力，早期人们推测人体子宫内膜的增殖可能是通过干细胞介导完成的。然而，子宫内膜干细胞的存在部位尚存在争议。有学者提出，内膜干细胞被发现是一类具有高度增殖、自我更新和分化潜能的细胞，位于基底层，分为上皮和基质两种类型，而非功能层或者子宫肌层，参与子宫内膜功能层增生修复[26]。而Cho等[27]认为子宫内膜干细胞持续存在于内膜基底层的基质中，且不受激素的周期性变化影响。Kato等[28]研究认为，子宫内膜存在上皮和基质两种类型干细胞。

近年来，对子宫内膜干细胞的研究主要集中在干细胞来源、干细胞分离方法、生物学研究、生物学特点及干细胞应用前景等方面[29]。子宫内膜干细胞可能来源于少量残留的胎儿时期上皮和间充质干细胞[30]、成体干细胞[31]、骨髓[32]。骨髓来源的干细胞可能参与子宫内膜的增生修复[33]。目前子宫内膜干细胞分离培养没有公认统一的方法，目前常用的方法有免疫磁珠方法、混合法(机械和酶消化相结合)、胶原酶Ⅰ法、Hoechst33342染色、流式细胞分析仪分离法等，但实验的重复性差。子宫内膜干细胞具有自我更新特性等生物学特性,形态与癌干细胞相似。干细胞亚群，边缘群细胞已经在许多哺乳动物的不同组织内被鉴定出,它体外分离纯化后也具有形成集落的能力[34]。现今尚无特异性的分子标志物可把子宫内膜干细胞分离出来，目前只能依靠在造血、神经、表皮或其他系统中的干细胞标记去研究子宫内膜干细胞，用于筛选和鉴定子宫内膜干细胞的特异性标志物有待进一步探索。

子宫内膜干细胞作为生命的最小单元，具有自我增殖和分化等生物学特性,可用于治疗内膜病变及内膜组织损伤，促进内膜修复，为再生医学提供重要的细胞来源，在组织替代治疗等方面具有广泛的临床应用前景。

6展望

子宫复旧不全发病机制复杂，发病率高，影响妇女产后身心恢复，中西医治疗疗效不确切，困扰着广大医务工作者。多种因素导致产后子宫复旧不全，目前研究主要集中在子宫收缩乏力、胶原代谢障碍、细胞凋亡不全、子宫内膜修复障碍等方面，随着子宫内膜干细胞深入研究所取得的突飞猛进的发展，子宫复旧不全的研究亦将进入细胞领域。然而目前国内研究仍处于初级阶段，还有许多尚未解决的问题，深入研究其发病机制，可促进疾病的预防、诊断和治疗，具有较大研究前景。

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Research Progress in Influencing Factors of the Incomplete Puerperal Lnvolution of UterusZENGJing，TANZhen-yu. (DepartmentofGynecologyandObstetrics,FirstAffiliatedHospital,HunanUniversityofChineseMedicine,Changsha410007,China)

Abstract:Incomplete puerperal involution of uterus is a common disease,which can lead to short-term complications and long-term complications.Incomplete puerperal involution of uterus has been estimated to affect mothers.During recent years many experts have been doing a lot of basic and clinical researches，and found that endometriosis is closely related to steroid hormone and its receptor，various vasoactive substances，angiogenesis factor，stem cells,and regulation and control of the process of collagen degradation,endometrial repair.The uterine contraction,collagen degradation, apoptosis and endometrial repair are an important step in uterine involution,which are important influence factors of involution of uterus.Endometrial stem cells have high proliferation, self-renewal anddifferentiation potential, which may become a research focus.

Key words:Incomplete puerperal involution of uterus; Collagen degradation; Endometrial repair; Angiogenesis; Stem cells

收稿日期：2014-09-29修回日期：2014-12-24编辑：相丹峰

基金项目：国家自然科学基金青年科学基金(81202848)；湖南省自然科学基金(14JJ3121)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.029

中图分类号：R714.63

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-2000-03