碳青霉烯类药物致丙戊酸血药浓度异常影响因素分析＊

仇锦春 许静 徐进 袁征

（1.南京医科大学附属南京儿童医院药学部，江苏 南京 210008；2.河南大学附属郑州市妇幼保健院药剂科，河南 郑州 450003）

丙戊酸钠（Valproate Sodium，VPA）具有广谱抗癫痫作用，为全身性发作或原发全身性癫痫、脑病性癫痫，部分和继发到全身性癫痫发作的一线或二线治疗药物，临床应用广泛，由于其个体差异大，治疗范围窄，临床需进行血药浓度监测，从而实现个体化给药的目的［1］。碳青霉烯类抗菌药物对革兰阳性、革兰阴性需氧和厌氧菌以及多重耐药菌或产β－内酰胺酶的细菌均具有作用，临床主要用于严重的社区或院内感染的治疗。当重症感染（如化脓性脑膜炎等）导致惊厥或继发性癫痫时，或接受丙戊酸治疗的患者合并严重的细菌感染时，临床很可能同时应用碳青霉烯类抗菌药物和抗癫痫药丙戊酸钠。虽然丙戊酸钠说明书中“药物相互作用”和“注意事项”均提到“应当避免对丙戊酸水平稳定的患者联合使用碳青霉烯类药物”，但这并未引起临床医师的足够重视，尤其是在没有条件监测丙戊酸血药浓度的医疗机构更容易被忽视。本文介绍1例化脓性脑膜炎伴癫痫持续状态患儿发生的严重药物相互作用，并检索 MEDLINE 和PUBMED 外文数据库，查阅1990～2015年间国外公开发行的医药期刊中有关碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸相互作用的文献报道，探讨碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸钠相互作用的可能机制，分析和归纳丙戊酸血药浓度异常的影响因素，提出此类患者发生药物相互作用以后的治疗建议和药学监护要点。

1 资料与方法

1.1 病例资料 患儿男性，年龄4 个月2 天，体重10kg，病初因“发热伴间断抽搐3 天”于2014年9月16日入住我院儿童重症监护室治疗。入院查体：T 39℃，前囟饱满，面色苍白，脑脊液常规及生化示白细胞44×106／L，中性粒细胞比例31.8%，单核细胞比例68.2%，葡萄糖1.92mmol／L，蛋白0.86g／L。追问病史，患者住院前曾有持续抽搐，持续时间1小时以上。根据患者临床特征和辅助检查等诊断为“化脓性脑膜炎，癫痫持续状态，重症肺炎，严重脓毒血症”等，在重症监护室给予美罗培南、万古霉素、阿昔洛韦等治疗。9月18日患者反复出现抽搐2次，同时脑电图提示异常婴儿脑电图，故加用丙戊酸钠治疗。在重症监护室治疗10天后，患者症状较前有所好转，转入神经内科继续治疗。

1.2 治疗方法与经过 患儿转入神经内科后继续给予美罗培南0.04g静脉滴注，每8小时1次；丙戊酸钠120mg 口服，每天2次；万古霉素0.1g静脉滴注，每天3次，继续治疗。9月28日患儿有抽搐，表现为双上肢抖动，持续数秒缓解，故将丙戊酸钠剂量增加至100mg 口服，每日3次，继续治疗，同时检查丙戊酸钠的血药浓度。9月29日停用万古霉素治疗，继续美罗培南和丙戊酸钠治疗。9月30日患者抽搐发作4次，丙戊酸钠血药浓度仅为4.1mg／L。10月1日患儿仍见频繁抽搐8次，增加丙戊酸钠剂量至120mg，每天3次，同时临时给予苯巴比妥0.05g静脉推注及甘露醇25ml（5g）以降颅内压。10月10日停用美罗培南，期间患者抽搐反复发作数次，复查丙戊酸钠血药浓度仅1.9mg／L。视频脑电图示异常婴儿脑电图，加用托吡酯6.25mg口服，每天2次。10月24日再次监测丙戊酸钠血药浓度为94.4mg／L，患儿病情趋于稳定，未再出现明显抽搐发作。

2 结果

患儿在美罗培南和丙戊酸钠合用第12 天时，通过监测丙戊酸钠的血药浓度发现浓度极低，仅为4.1 mg／L，远低于丙戊酸推荐治疗浓度范围（50～100mg／L）。临床药师及时追问并查阅患儿用药史和血样采集时间，在排除了漏服、少服等干扰因素的情况下，结合文献分析，VPA 血浆浓度的降低是由于美罗培南与VPA 合用后发生严重药物相互作用所致。考虑到患儿当时仍有频繁抽搐发作，仍需抗癫痫药物治疗，同时患儿的感染症状仍然尚未完全控制。在兼顾抗癫痫治疗的同时为了避免不良的药物相互作用，药师认为可调整抗癫痫治疗药物，建议增加苯巴比妥、咪达唑仑或托吡酯、左乙拉西坦治疗。医师采纳建议，在加用水合氯醛、苯巴比妥治疗不理想的情况下，第24天时更换为托吡酯治疗。患儿的抽搐发作次数明显减少，丙戊酸钠也在停用美罗培南14 天后恢复到有效治疗浓度，患儿病情逐渐稳定，提示癫痫控制良好，见表1、2及图1。

表1 患儿主要药物治疗过程及丙戊酸钠血药浓度监测结果（停药前）Table 1 Main treatment and the TDM results of VPA serum concentration（pre－administration）

3 讨论

3.1 碳青霉烯类药物与丙戊酸钠相互作用的分析与评价 自1997年Nagai等［2］首次报道帕尼培南与丙戊酸发生药物相互作用导致丙戊酸血药浓度降低以来，碳青霉烯类药物与丙戊酸之间的药物相互作用逐渐为大家所关注。到目前为止，MEDLINE和PUBMED数据库中可检索到多篇关于此类不良药物相互作用的报道，涉及亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、厄他培南等碳青霉烯类药物，其中以美罗培南报道的病例最多［3，4，5，6］。Spriet I等［7］回顾性分析了39例美罗培南联合丙戊酸钠治疗的患者，包括4例儿童患者。实验发现，39患者同时接受丙戊酸钠和美罗培南治疗后，VPA 的平均血药浓度下降了66%；其中19例患者的VPA 浓度下降发生在联合用药的24 小时内，且与VPA 的给药剂量无关；停用美罗培南后7天内VPA血药浓度仍然保持低下，8～14天才可逐渐恢复至联合用药前的水平，提示美罗培南与VPA 存在严重的非剂量依赖性的药物相互作用。Miranda Herrero等［8］则回顾性分析了碳青霉烯类抗菌药物和VPA 相互作用对28例儿童患者的影响，结果发现，在17例接受24小时VPA 血药浓度监测的儿童患者中，15例患儿在碳青霉烯类药物和丙戊酸钠联合应用24小时内血药浓度在下降至治疗浓度以下，而在24 小时后所有患儿的VPA 血药浓度均在治疗浓度以下。当美罗培南停药以后，仍然接受VPA 血药浓度监测的6 例患儿中，1例患儿在11天之后VPA 血药浓度达到正常值，其余5例患儿VPA 的血药浓度在第2天和第8天监测时仍在治疗浓度以下。Miranda Herrero对文献进行整理分析，总结归纳：碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸钠的相互作用无法通过调整剂量来监控；而且丙戊酸钠的血药浓度很难恢复，通常在美罗培南停用以后的3天甚至到3周才可恢复。通过两篇回顾性的文献分析，可以看出碳青霉烯类药物确实可以降低丙戊酸钠的血药浓度。与文献中病例稍有不同的是，本文患者是在美罗培南治疗3天后开始服用丙戊酸钠，所以导致VPA 的基础血药浓度降低，在联合用药的第12天测得VPA 浓度为4.1mg／L。在停止接受美罗培南治疗后，患者在第14 天测得的VPA 浓度为94.4mg／L，已达到有效治疗浓度。因此，本文患者停用美罗培南后VPA 浓度变化情况与文献报道情况基本一致。

表2 患儿主要药物治疗过程及丙戊酸钠血药浓度监测结果（停药后）Table 2 Main treatment and the TDM results of VPA serum concentration（after administration）

图1 丙戊酸钠血药浓度变化趋势Figure 1 The serum concentrations curve of sodium valproate

3.2 碳青霉烯类药物与丙戊酸钠相互作用的影响因素分析 自报道碳青霉烯类药物与丙戊酸发生相互作用以来，研究者先后以大鼠、家兔等为动物模型，并进一步在Caco－2等细胞模型基础上研究亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类药物与丙戊酸钠的相互作用机制，结果表明，碳青霉烯类药物对VPA 血药浓度的影响可表现在VPA 的吸收、分布、代谢和排泄等多个方面。

3.2.1 碳青霉烯类药物对VPA 吸收过程的影响Kojama等［9］最早以Wistar大鼠为模型，考察碳青霉烯类药物影响丙戊酸钠血药浓度的可能机制。研究提示，帕尼培南可能是通过降低肠道菌群的数量，抑制丙戊酸钠的肝肠循环而降低丙戊酸钠的血药浓度。Torii等［10］以雄性SD 大鼠为模型考察了亚胺培南与丙戊酸钠的相互作用机制，提出亚胺培南可能是通过减少丙戊酸钠的肠道吸收而降低口服丙戊酸钠的血浆浓度的假说。为了进一步验证其结论，Torri等［11］在另一篇研究中采用Caco－2单层细胞膜为模型，进一步研究碳青霉烯类药物与丙戊酸钠的相互作用。结果发现，亚胺培南和帕尼培南虽然对Caco－2细胞摄取丙戊酸钠没有影响，但均浓度依赖性地抑制丙戊酸钠从顶端到基底侧穿过Caco－2单层细胞膜，研究进一步证明了碳青霉烯类药物能抑制丙戊酸钠经小肠上皮细胞基底膜侧的吸收，而降低丙戊酸钠的血浆浓度。尽管文献提供了碳青霉烯类药物对丙戊酸钠吸收影响的不同机制，但是考虑到上述碳青霉烯类药物均是静脉给药，直接进入血液循环，且主要通过肾脏排泄，因此碳青霉烯类药物是否通过降低丙戊酸钠的吸收而影响其血药浓度的说法很难明确。

3.2.2 碳青霉烯类药物对VPA 分布过程的影响Omoda等［12］以雄性Wistar大鼠为模型，并结合两例患者分析探讨了碳青霉烯类药物与丙戊酸钠的相互作用机制。研究分为实验组和对照组，结果发现，静脉给予亚胺培南或帕尼培南和丙戊酸钠后，血浆中总的丙戊酸钠浓度不变，但是降低了血浆中游离丙戊酸钠的浓度，增加了丙戊酸钠在红细胞中的分布。Omoda等进一步通过分析两例患者接受丙戊酸钠和亚胺培南治疗的病例得出，亚胺培南降低血浆中丙戊酸钠的浓度（40%～60%），增加了在红细胞的分布，和在大鼠模型体内观察到的结论一致。另有文献则提到了上述药物相互作用的机制可能与多药耐药相关蛋白（Mrps）有关，多药耐药相关蛋白是ATP 依赖的主动转运蛋白，丙磺舒和吲哚美辛、帕尼培南可以抑制其转运活性。Ogawa等［13］通过大鼠红细胞膜体外研究发现，当ATP缺乏时，碳青霉烯药物对丙戊酸钠经Mrps的转运抑制作用消失，从而使VPA 在红细胞中分布上升而导致血浆中浓度明显下降，这无疑验证了Omoda实验的结论，但是也有研究对此提出异议。Mancl等［14］指出，因为血液中未结合的药物才能发挥药理学作用，但是丙戊酸钠需要穿过血脑屏障才能到达作用部位，因此质疑丙戊酸钠是否可以通过在红细胞中分布的增多而增强通过血脑屏障的速率来提高丙戊酸钠的药理活性。因此，关于碳青霉烯类药物是否通过影响丙戊酸钠的在血液中的分布而降低其血药浓度的机制需要进一步研究。

3.2.3 碳青霉烯类药物对VPA 代谢环节的影响丙戊酸钠在肝脏的代谢，主要是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）作用下，与葡萄糖醛酸二磷酸尿苷（UDPGA）结合生成葡萄糖醛酸化的丙戊酸（VPAG），再通过肾脏排泄。因此理论上可以通过增强丙戊酸钠的葡萄糖醛酸化过程或者抑制葡萄糖醛酸化的丙戊酸的水解而降低VPA 的血药浓度。Yamamura等［15］以SD 大鼠为模型分析碳青霉烯类药物影响丙戊酸钠在体内代谢的可能机制。试验对正常SD 大鼠或肾脏切除或肝脏切除的SD 大鼠预先给予帕尼培南或不做帕尼培南预处理，然后静脉给予丙戊酸钠，研究表明，与对照组相比，合用帕尼培南使正常或肾脏切除的大鼠体内丙戊酸钠的半衰期缩短，总清除率增高，但是切除肝脏的大鼠丙戊酸钠体内处置没有受到影响，据此推测药物的相互作用存在于肝脏。实验中还发现，帕尼培南不影响肝脏对丙戊酸钠的摄取，但可促进丙戊酸钠代谢为葡萄糖醛酸化的丙戊酸钠，从而降低血浆游离丙戊酸钠水平。紧接着Yamamura等［16］以SD 大鼠为模型进行了另一项试验，考察帕尼培南对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）的影响。结果表明，帕尼培南在体内和体外对UGT 代谢丙戊酸钠的活性没有影响。但是通过大鼠体内研究发现，帕尼培南可使肝脏的葡萄糖醛酸二磷酸尿苷（UDPGA）水平升高1.7倍，而体外的研究显示，UDPGA 的升高将导致VPA－G 水平的升高，试验进一步验证碳青霉烯类药物对VPA 代谢环节的影响。目前这种机制被认为是碳青霉烯类药物降低VPA 血药浓度的主要原因。

3.2.4 碳青霉烯类药物对VPA 排泄环节的影响丙戊酸钠在肝脏经葡萄糖醛酸化后，经肾脏排泄，这一环节可能的相互作用与代谢环节的作用机制有着密切联系。Yokogawa等［17］选择家兔为模型动物，考察了美罗培南对家兔体内丙戊酸钠分布和代谢的影响。研究表明，美罗培南使VPA－G 的尿排泄率显著升高。而Suzuki等［18］则更进一步地探讨了碳青霉烯类药物促进VPA 排泄的机制，试验以乙酰肽水解酶为关键点考察了帕尼培南和丙戊酸钠的相互作用机制。研究指出，乙酰肽水解酶（APEH）是胞质中单一的碳青霉烯类抗菌药物的VAP－G 水解酶，而且重组的人APEH 也可以被帕尼培南抑制。试验提示胆碱酯酶、羧基酯酶和β－葡萄糖醛酸酶几乎不参与VPA－G的水解，而APEH 在VPA－G 水解中起关键作用，这也是碳青霉烯类药物主要的抑制靶点，可能与降低VPA 的血药浓度有关。虽然上述多种作用机制均有可能，但目前关于碳青霉烯类药物与VPA 相互作用的机制研究仍处于摸索探讨阶段，其确切的作用机制尚待进一步的研究证实。

4 结论与启示

对于发生上述药物相互作用的患者来说，临床医师们应该意识到抗惊厥治疗失败所面临的风险，发生这种情况时，首先应该评估患者病情并及时调整治疗方案。通常的治疗建议如下：①调整抗惊厥／癫痫治疗方案，如换用苯巴比妥、咪达唑仑或左乙拉西坦、托吡酯等药物，以避免药物相互作用的发生。②调整抗菌药物治疗方案，如对于化脓性脑膜炎合并惊厥的患者而言，可考虑换用头孢噻肟、头孢曲松等血脑屏障穿透性良好的药物。③频繁监测丙戊酸血药浓度，尽早明确其血药浓度与惊厥发作的关系。

碳青霉烯类抗菌药物和丙戊酸药物相互作用机制复杂，涉及吸收、分布、代谢和排泄的各个方面，存在临床意义的相互作用。虽然目前丙戊酸钠药品说明书“药物相互作用”项下明确提出避免两者合用，但临床医师对此未能足够重视，仍然容易被忽视。对于临床重症感染合并惊厥或癫痫的患者，医师通常更多地关注患者的治疗效果，而较少关注到药物的相互作用。作为临床药师，出于职业的敏感性，更容易发现此类不良药物相互作用，及时地给出合理的药学建议，可以很好地体现出临床药师的价值。

［1］Glauser T，Ben－Menachem E，Bourgeois B，et al.Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes［J］.Epilepsia，2013，54（3）：551－563.

［2］Nagai K，Shimizu T，Togo A，et al.Decrease in serum levels of valproic acid during treatment with a new carbapenem，panipenem／betamipron［J］.J Antimicrob Chemother，1997，39（2）：295－296.

［3］Deturck BJ，Diltoer MW，Cornelis PJ，et al.Lowering of valproic acid concentrations during concomitant therapy with meropenem and amikacin ［J］.J Antimicrob Chemother，1998，42（4）：563－564.

［4］Miller AD，Ball AM，Bookstaver PB，et al.Epileptogenic potential of carbapenem agents：mechanism of action，seizure rates，and clinical considerations［J］.Pharmacotherapy，2011，31（4）：408－423.

［5］Nakajima Y，Mizobuchi M，Nakamura M，et al.Mechanism of the drug interaction between valproic acid and carbapenem zntibiotics in monkey and rats［J］.Drug metabolism and disposition，2004，32（12）：1383－1391.

［6］Liao FF，Huang YB，Chen CY.Decrease in serum valproic acid levels during treatment with ertapenem ［J］.Am J Health Syst Pharm，2010，67（15）：1260－1264.

［7］Spriet I，Goyens J，Meersseman W，et al.Interaction between valproate and meropenem ：a retrospective study ［J］.Ann Pharmacother，2007，41（7）：1130－1136.

［8］Miranda Herrero MC，Alcaraz Romero AJ，Escudero Vilaplana V，et al.Pharmacological interaction between valproic acid and carbapenem：What about levels in pediatrics？［J］.European journal of paediatric neurology，2015，19：155－161.

［9］Kojima S，Nadai M，Kitaichi K，et al.Possible Mechanism by Which the Carbapenem Antibiotic Panipenem Decreases the Concentration of Valproic Acid in Plasma in Rats［J］.Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1998，42（12）：3136－3140.

［10］Torii M，Takiguchi Y，Saito F，et al.Inhibition by carbapenem antibiotic imipenem of intestinal absorption of valproic acid in rats［J］.Journal of Pharmacy and Pharmacology，2001，53（6）：823－829.

［11］Torii M，Takiguchi Y，Izumi M，et al.Carbapenem antibiotics inhibit valproic acid transport in Caco－2cell monolayers［J］.International Journal of Pharmaceutics，2002，233（1－2）：253－256.

［12］Omoda K，Murakami T，Yumoto R，et al.Increased Erythrocyte Distribution of Valproic Acid in Pharmacokinetic Interaction with Carbapenem Antibiotics in Rat and Human［J］.Journal of Pharmaceutical Sciences，2005，94（8）：1685－1693.

［13］Ogawa K，Yumoto R，Hamada N，et al.Interaction of valproic acid and carbapenem antibiotics with multidrug resistance－associated proteins in rat erythrocyte membranes［J］.Epilepsy Research，2006，71（1）：76－87.

［14］Mancl EE，Gidal BE.The effect of carbapenem antibiotics on plasma concentration of valproic acid［J］.Ann Pharmacother，2009，43（12）：2082－2087.

［15］Yamamura N，Imura K，Naganuma H，et al.Panipenem，a carbapenem antibiotic，enhances the glucuronidation of intravenously administered valproic acid in rats［J］.Drug Metabolism and Disposition，1999，27（6）：724－730.

［16］Yamamura N，Imura－Miyoshi K，Naganuma H.Panipenum，A Carbapenem Antibiotic，Increases the Level of Hepatic Udp－Glucuronic Acid in Rats［J］.Drug Metabolism and Disposition，2000，28（12）：1484－1486.

［17］Yokogawa K，Iwashita S，Kubota A，et al.Effect of Meropenem on Disposition Kinetics of Valproate and Its Metabolites in Rabbits［J］.Pharmaceutical Research，2001，18（9）：1320－1326.

［18］Suzuki E，Yamamura N，Ogura Y，et al.Identification of Valproic Acid Glucuronide Hydrolase As a Key Enzyme for the Interaction of Valproic Acid with Carbapenem Antibiotics［J］.Drug Metabolism and Disposition，2010，38（9）：1538－1544.