布地奈德福莫特罗吸入剂对支气管哮喘缓解期炎症因子及肺功能的影响＊

邱容 肖昌武 何正光 文富强

（1.遂宁市中心医院呼吸二病区，四川 遂宁 629000；2.四川大学华西医院呼吸内科，四川 成都 610041）

支气管哮喘（简称哮喘）是一种常见的严重危害人类健康的慢性呼吸系统疾病，在全球范围内其患病率有逐渐增高的趋势，目前全世界大约有3亿人患哮喘病。哮喘主要的临床表现为咳嗽、咯痰、胸闷、发作性呼吸困难和喘鸣等。根据其临床表现可分为急性发作期和缓解期。急性发作期是指在4 周内哮喘的症状间有发作。缓解期系指经过治疗或末经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。虽然对哮喘病因及发病机制有了深入研究，但是发病机制还不十分清楚，多数学者认为炎症贯穿于哮喘始终，多种炎症细胞和炎症递质参与了哮喘的发病，T 细胞释放的IL－4、IL－5和TNF－α等细胞因子对炎症反应的启动起到了至关重要的作用［1，2］。本研究旨在通过测定支气管哮喘缓解期治疗前后血清炎症因子IL－4、IL－5、TNF－α水平及肺功能变化，来探讨布地奈德福莫特罗吸入剂对哮喘缓解期炎症因子、肺功能的影响以及炎症因子与肺功能的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例纳入标准：符合2008年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制订的《支气管哮喘防治指南》中支气管哮喘缓解期标准，患者知情同意并签署知情同意书。排除标准：①可能影响炎症水平的因素，包括口服激素、急性感染、肾功能不全、肝硬化及其它晚期肝病，心肌梗塞，自身免疫性疾病，恶性肿瘤，代谢疾病如糖尿病、甲亢，近期手术。②治疗药物过敏或有禁忌症者。③合并精神障碍者。④孕妇或哺乳期妇女。⑤合并支气管扩张、活动性肺结核、慢性阻塞性肺疾病等其他慢性呼吸系统疾病者。⑥明确有真菌、病毒、寄生虫感染者。⑦依从性差者。

选择我院2014年1～8月就诊治疗的90例支气管哮喘缓解期患者为研究对象，其中男性43例，女性47例，平均年龄（35.1±7.8）岁，平均病程（8.4±3.5）年。按照就诊的先后顺序采用随机的方法将患者分为实验组和对照组各45例，组间性别、年龄、病程、分级及控制水平等差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 对照组给予口服茶碱、孟鲁斯特治疗，实验组在常规治疗基础上加用吸入布地奈德福莫特罗（商品名：信必可，由阿斯利康公司生产）160μg／4.5μg1吸，每天2次。实验期间，允许患者按需使用吸入沙丁胺醇（100μg／喷）以缓解急性症状。疗程均为12周。

1.3 肺功能测试 用药前后分别进行肺功能（德国康讯）测定，肺功能测定前让患者休息15 分钟，待其心率＜120次／分后进行测量：根据ATS 2000年的肺功能测量推荐标准中用力肺活量测量方法测量第1秒用力呼气容积（FEV1）、1秒钟用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1／FVC）、用力肺活量（FVC）。

1.4 炎症因子IL－4、IL－5、TNF－α测定 采集所有研究对象清晨空腹肘静脉血3ml，室温下血液自然凝固10～20min，以2000r／min离心15min，提取上清液注入EP管，封口后置－80℃低温冰箱保存，于病例收集结束后统一检测，保存期间避免反复冻融。应用固相双抗夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定，操作步骤均按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 实验组与对照组治疗前后肺功能的变化 实验组治疗前FEV1、FVC、FEV1／FVC 与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；布地奈德福莫特罗吸入剂治疗后实验组FEV1、FVC、FEV1／FVC 的改善与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 实验组与对照组治疗前后血清炎症因子的变化实验组治疗前血清IL－4、IL－5、TNF－α与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；布地奈德福莫特罗吸入剂治疗后实验组血清IL－4、IL－5、TNF－α炎症因子水平的降低与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 实验组与对照组治疗前后肺功能的变化（）Table 1 Changes of pulmonary function before and after treatment of treatment group and the control group

表1 实验组与对照组治疗前后肺功能的变化（）Table 1 Changes of pulmonary function before and after treatment of treatment group and the control group

表2 实验组与对照组治疗前后血清炎症因子IL－4、IL－5、TNF－α的变化（ng／ml，）Table 2 The change of serum inflammat－ory factors IL－4，IL－5and TNF－αbefore and after treatment

表2 实验组与对照组治疗前后血清炎症因子IL－4、IL－5、TNF－α的变化（ng／ml，）Table 2 The change of serum inflammat－ory factors IL－4，IL－5and TNF－αbefore and after treatment

3 讨论

支气管哮喘已被公认为另一种气道慢性炎症性疾病，哮喘的防治也取得了很大的进展。哮喘不再是难以控制、反复加重的顽疾，许多哮喘患者经过长期规范化治疗，病情可以得到良好控制，与正常人一样生活、学习、工作，哮喘的住院率、病死率也在逐年下降。2008年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制订的《支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案）》，使我国的哮喘诊治工作日趋规范［3］。但是现实的控制水平远低于预期，其中涉及到多种原因，常见的有患者对治疗的依从性差、治疗不充分，以及哮喘存在异质性及哮喘发病机制尚未完全阐明等。因此，迫切需要对其开展发病机制和防治的持续深入的基础与临床研究［4］。

IL－4能促进内皮细胞的某些粘附分子（特别是血管内皮细胞粘附分子抗体）的表达，从而增强单核细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与内皮细胞的结合而引起炎症细胞对局部组织的浸润，并对肺泡巨噬细胞具有趋化作用，能使其产生花生四烯酸和超氧阴离子的能力增强，从而加重气道炎性反应。Toy R 等发现，在小鼠受到致敏的同时，给予抗IL－4中和抗体，可明显抑制由IL－4诱导的IgE 合成及抑制气道高反应性上升。IL－4基因敲除小鼠气道T 细胞复苏后不能合成Th2 类细胞因子，与气道中无炎性反应有相关性［5］。另有研究表明，哮喘急性发作期和缓解期患者外周血IL－4水平显著高于对照组，肺泡灌洗液中的水平也明显升高。因此，抑制IL－4的作用对治疗哮喘有效［6～8］。

IL－5是最重要的调节嗜酸细胞功能的细胞因子，它几乎参与了嗜酸细胞的整个炎性反应过程。IL－5是调控哮喘嗜酸性粒细胞浸润的关键性细胞因子。因此，通过抑制IL－5的产生和作用是治疗哮喘的有效途径之一［9］。同时IL－5还与气道高反应的诱发有关。哮喘患者的血浆和肺泡灌洗液中的IL－5明显增高，并且与哮喘对变应原的免疫应答明显相关。吸入IL－5后不仅会引起患者痰液中嗜酸细胞增多，而且还能通过自身活化而参与哮喘发病。抗IL－5 抗体Mepolizumab的人体试验表明，具有明显的控制气道和血液中嗜酸细胞数量的作用，并可改善气道增厚和重塑，减少皮质醇的使用剂量和哮喘加剧的频率，可以有效改善患者的生活质量，表明IL－5在哮喘的发病机制中起着重要作用［10～13］。

TNF－α可激发细胞因子网络，造成细胞因子的级联反应，诱生其他的炎性介质，从不同的环节参与炎性反应，引起器官组织损伤，是过敏性支气管哮喘中一重要启动因子，可以诱导一系列细胞因子的产生，如IL－1、IL－8、IL－18 等，这些炎性介质均可引起上皮细胞脱落、加重气道反应性和炎性反应、促进气道上皮损伤和气道高反应形成，诱发或加重哮喘。TNF－α也通过自分泌的方式使炎性反应细胞黏附于血管内皮，由血循环渗入气道黏膜组织，导致炎性反应。总之，TNF－α是一种具有广泛生物学活性的前炎症细胞因子，是哮喘过程中一重要的启动因子［14，15］。

吸入型糖皮质激素是治疗和控制哮喘的主要药物之一，长效的β2 受体激动剂除了支气管舒张作用外，还可抑制气道平滑肌细胞增殖，减少中性粒细胞聚集和激活、抑制炎症介质的释放、刺激黏液纤毛转运，并对气道上皮细胞具有保护作用。已有的研究表明，哮喘缓解期血清炎症因子水平明显高于健康人群，而布地奈德福莫特罗吸入剂已经被公认为可以作为防治哮喘的主要药物。本研究结果表明，实验组患者血清IL－4、IL－5、TNF－α在治疗后较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），肺功能指标FEV1、FVC、FEV1／FVC 在治疗前后亦有统计学意义（P＜0.05），由此说明布地奈德福莫特罗吸入剂可以改善支气管哮喘缓解期的肺功能，降低血清IL－4、IL－5、TNF－α炎症因子水平，肺功能的改善与炎症因子水平呈负相关，值得临床推广应用。

4 结论

布地奈德福莫特罗吸入剂可以改善支气管哮喘缓解期的肺功能，降低血清IL－4、IL－5、TNF－α炎症因子水平，肺功能的改善与炎症因子水平呈负相关。

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