11β-羟基类固醇脱氢酶1与代谢综合征的研究进展

刘　斌(综述)，缪　珩(审校)

(南京医科大学第二附属医院内分泌科，南京 210011)

11β-羟基类固醇脱氢酶1与代谢综合征的研究进展

刘斌△(综述)，缪珩※(审校)

(南京医科大学第二附属医院内分泌科，南京 210011)

摘要：代谢综合征是一组异常疾病的集簇群，包括向心性肥胖、糖耐量异常、高血压和血脂异常等。而代谢综合征与库欣综合征的特征有诸多相似，因此认为糖皮质激素失调可能与代谢综合征的发病机制有关。11β-羟基类固醇脱氢酶1作为细胞内皮质醇再生的关键酶，是糖皮质激素的局部放大器，可活化并增强局部糖皮质激素的作用，从而引起代谢综合征的发生、发展。

关键词：代谢综合征；11β-羟基类固醇脱氢酶；糖皮质激素

肥胖以及和肥胖有关的代谢综合征是现代社会中威胁健康的重要原因之一[1]。代谢综合征发生率的不断增加与肥胖、2型糖尿病及胰岛素抵抗的发生率不断升高具有重要关系[2]。由于代谢综合征的许多临床表现与库欣综合征极为相似，因而许多学者认为机体糖皮质激素过剩与代谢综合征之间存在关联；且事实证明，11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1,11β-HSD1)是细胞内皮质醇再生的关键酶，通过增加细胞内糖皮质激素水平，从而促进胰岛素抵抗和肥胖的发生、发展[2]。现就11β-HSD1的表达量、活性及分布与代谢综合征关系的研究进展予以综述。

111β-HSD1概述

1.111β-HSD1的分子生物学11β-HSD1具有氧化还原酶和脱氢酶双重活性，是短链脱氢/还原酶蛋白超家族成员之一；11β-HSD1在物种间存在高度同源性，尤其是在其辅助因子结合区域和催化位点，其催化域主要位于内质网腔内；人类11β-HSD1 基因位于第 1 号染色体上，含有 6 个外显子(长度分别为182、130、111、185、143和617 bp)和5个内含子(长度分别为776、767、120、25 300和1700 bp)，其是基因长度> 30 kb 的糖蛋白[3]。大鼠11β-HSD1 基因位于第 13 号染色体上，与人的互补DNA 序列有 77% 一致[3-4]。

1.211β-HSD1的生物学作用与组织表达11β-HSD1具有氧化酶和还原酶双重作用，在体内以还原酶为主，起活化糖皮质激素的作用[5]。研究发现，11β-HSD1几乎不表达或十分有限地表达于大多数哺乳动物的胎儿组织中，这说明11β-HSD1 表达可能出现于产后[3]。人体研究表明，肝脏、脂肪组织、生殖腺和大脑的11β-HSD1于胎儿出生2~3个月后才开始表达，成人期表达量达到最大值；此外在心血管、骨骼、眼睛、免疫系统、胃肠道、肾脏、皮肤、胰腺以及胎盘蜕膜等中也有表达[3,6]。

211β-HSD1与糖皮质激素

众所周知，糖皮质激素是调节机体代谢的重要因子。循环中糖皮质激素的主要形式是皮质醇，皮质醇的释放主要受下丘脑-垂体-肾上腺轴的调控[3,6]。机体分泌的皮质醇为10~15 mg/d，循环中约90%的皮质醇与皮质类固醇结合蛋白高亲和力结合，6%的皮质醇与白蛋白结合，两者均不具有生物活性；仅4%具有生物活性的皮质醇，以游离形式存在[3]。而11β-HSD1 作为糖皮质激素代谢的关键酶，参与体内皮质醇和皮质酮的相互转化，从而调节机体局部糖皮质激素水平和活性，参与肥胖及与肥胖相关的代谢综合征的发生、发展[2]。

3代谢综合征与11β-HSD1

代谢综合征是一组异常疾病的集簇群，主要包括胰岛素抵抗、肥胖、脂代谢异常、2 型糖尿病及高血压，是导致糖尿病和心血管疾病的危险因素[7]。代谢综合征的一个重要特征是糖皮质激素失调，因为代谢综合征的所有表现几乎均与糖皮质激素过多密切相关；但是绝大多数肥胖与2型糖尿病患者的循环皮质醇是正常的，因而认为这些作用是通过11β-HSD1 调节局部糖皮质激素的活性实现的[5]。

3.1肥胖与11β-HSD1的表达肥胖是目前威胁机体健康的重要原因之一，分为中心性肥胖和全身性肥胖；中心性肥胖主要表现为腹部脂肪堆积，能显著增加死亡以及肥胖合并症(如血脂异常、糖尿病、高血压、关节炎症疾病)的风险[2]。故寻找有效的早期预防靶标及深入研究其发病机制和病因，是目前急需解决的重大问题之一。London和Castonguay[8]研究表明，11β-HSD1在啮齿动物大网膜脂肪组织中活性较高。有学者发现，11β-HSD1 转基因小鼠内脏脂肪组织肥厚，而11β-HSD1 基因沉默或剔除的动物能避免饮食诱导的肥胖及代谢失调的发展[9-10]。Harno等[2]研究发现，慢性给予雄性C57BL/6J小鼠11-脱氢皮质酮(11-dehydrocorticosterone，11-DHC)后出现体质量增加和肥胖，循环糖皮质激素水平升高，下丘脑-垂体-肾上腺轴活性降低，可能是11β-HSD1源性皮质醇增加所致；而对于野生型肝脏11β-HSD1特异性剔除小鼠给予11-DHC后并未出现任何代谢异常的表现，即使给药后也出现了高循环水平的皮质酮；全基因剔除的11β-HSD1小鼠,给予11-DHC 药物干预后,未出现循环皮质酮的增加和代谢受损表现；以上数据说明，在肝脏缺乏11β-HSD1的情况下，给予小鼠11-DHC后，即使循环糖皮质激素水平升高，也无代谢异常表现。这意味着是肝脏来源的糖皮质激素对代谢综合征的发生具有显著影响，而不是循环糖皮质激素。体外研究表明，糖皮质激素对前体脂肪细胞发挥抗增殖作用，但同时也发现糖皮质激素对脂肪基质细胞分化成熟是必不可少的；此外，除了脂肪分化作用，糖皮质激素还参与多种脂肪基因表达调节(如局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统、瘦素和过氧化物酶体增殖物激活受体γ)[11]。Baudrand等[12]研究发现，细胞内11β-HSD1活性在代谢综合征患者脂肪库中是普遍增加的。研究表明，11β-HSD1表达量或者活性同体质指数呈正相关[11]。Veilleux等[13]对肥胖者进行研究发现，11β-HSD1 转录产物在内脏脂肪与周围脂肪两者中的表达量存在差异，其表达量与内脏脂肪量呈正相关；Purnell等[14]也证实了这一点。但Mericq等[15]研究发现，11β-HSD1转录产物在两者中的表达量相近。

3.211β-HSD1与脂代谢异常目前,对于11β-HSD1在脂代谢过程的研究较少。动物研究表明，无饮食限制的11β-HSD1(-/-)小鼠血浆三酰甘油水平降低,但肝脏脂肪代谢酶(如解偶联蛋白2以及相应的转录因子、过氧化物酶增殖体激活受体α)有所增加；研究已证实,肝脏X受体α和β对脂代谢起关键作用；对野生型小鼠应用肝脏X受体激动剂显示脂肪细胞及肝脏中11β-HSD1表达和活性均下降[16]。有资料显示，白脂肪内11β-HSD1过度表达，引起脂肪内皮质酮水平升高，从而导致脂蛋白酯酶信使RNA表达增加以及循环中非酯化脂肪酸升高[17]；给予肥胖饮食大鼠11β-HSD1药物抑制发现，调节脂质氧化的基因表达增加，该基因反过来又引起肝脏三酰甘油减少[17-18]。人类研究表明，11β-HSD1过表达与脂质分解和非酯化脂肪酸水平增加以及高胰岛素血症时脂蛋白酯酶活性增加有关，可促进三酰甘油在脂肪组织的储存，并有利于胰岛素抵抗的发生；网膜脂肪内11β-HSD1活性的增加也同脂质分解和脂蛋白酯酶活性增加、高密度脂蛋白胆固醇、脂联素水平降低以及稳态模型评估指数增加有关，说明11β-HSD1在脂质代谢中具有关键作用[19]。

3.311β-HSD1与糖耐量受损胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官对葡萄糖的摄取和利用效能下降，是代谢综合征发生、发展的关键连接环节。研究表明，脂肪组织过表达11β-HSD1 的转基因小鼠发生肥胖，并且发现在糖负荷实验后出现高胰岛素血症、高血压以及血脂异常，说明脂肪组织中11β-HSD1的表达可能与胰岛素抵抗相关[20-21]。早期一些关于啮齿动物的研究表明，11β-HSD1基因表达与胰岛素抵抗有关[22-24]。近期，Schmid 等[25]研究证实，胰腺胰岛细胞内11β-HSD1 及其蛋白与胰岛素共同表达于β细胞。此外，Turban等[26]为了探讨11β-HSD1表达升高对胰腺β细胞的影响，以易发β细胞衰竭的鼠为基础构造了一种11β-HSD1特异性表达于β细胞的转基因鼠模型；研究发现，纯合子转基因小鼠胰腺β细胞基础功能受损并伴有葡萄糖刺激胰岛素分泌功能的显著抑制；而有趣的是杂合子转基因小鼠给予高脂饮食后能逆转β细胞衰竭，这可能是由于增加了胰岛功能和数目、增强了胰岛素分泌或增加了β细胞的分化和存活能力所致。

3.411β-HSD1与糖尿病2型糖尿病是由于机体胰岛素分泌相对或绝对不足所致，研究表明，11β-HSD1表达于胰岛细胞，通过下调胰岛素受体蛋白的表达，降低胰岛素敏感性及抑制胰岛素分泌，使血糖升高，从而促进 2 型糖尿病的发生或诱发2 型糖尿病[27]。由于2型糖尿病是多基因疾病且具有广泛的遗传异质性，近期有研究发现，11β-HSD1的基因多态性与2型糖尿病的发生有关[28-29]，尤其是rs846910位点突变与2型糖尿病的发生密切相关[30]。糖耐量受损患者内脏脂肪中11β-HSD1信使RNA表达升高，因而导致糖皮质激素增多，进而使患者糖耐量受损以及脂肪分解和非酯化脂肪酸分解增加，并与己糖-6-磷酸激酶信使RNA有关，最终导致血糖升高[31-32]。此外，动物实验[33-34]及临床试验[35]均证明，过氧化物酶增殖物激活受体γ能通过某种未知机制下调11β-HSD1 表达，使外周组织对胰岛素敏感性增加，从而改善机体高血糖状态，故过氧化物酶增殖物激活受体γ激活剂可广泛用于2型糖尿病的治疗。

3.5高血压与11β-HSD1高血压不只表现为血流动力学紊乱，而且常伴有脂肪和糖代谢紊乱以及心、脑、肾和视网膜等器官功能性或器质性改变。流行病学研究表明，糖皮质激素过多患者动脉粥样硬化发生率增高，导致心肌梗死、卒中以及外周血管疾病[36]。11β-HSD的两种同工酶均表达于血管壁，尤其在血管平滑肌和内皮细胞，其活性以氧化还原酶占优势[3]。最近一项研究表明，代谢综合征伴冠状动脉疾病者，其升主动脉11β-HSD1表达增加[37]。另外，11β-HSD1 可以通过活化糖皮质激素而发挥盐皮质激素样作用，这可能是由于氢化可的松与肾脏盐皮质激素受体有相似的亲和力[5]。Paterson等[23]研究发现，过表达ApoE-11β-HSD1的转基因小鼠出现高血压，且高血压与转基因剂量呈平行关系，这可能是通过增加肝脏血管紧张素原的表达实现的。同时，Hammer和Stewart[38]及Masuzaki等[17]的研究均显示，脂肪组织中11β-HSD1过表达，也出现高血压。

4小结

11β-HSD1是外周组织中糖皮质激素代谢的关键酶，其过度表达与中心性肥胖、代谢综合征以及糖脂代谢失调的发病机制密切相关。动物研究数据已证实，11β-HSD1抑制剂能改善代谢综合征的多个组成部分，但其确切机制尚不完全清楚。代谢综合征是一种多因素致病的复杂疾病，因此一些学者认为联合治疗是未来一种行之有效的方法。另外，11β-HSD1参与代谢综合征发生、发展是否涉及信号转导途径目前仍未知，还有待进一步研究，这可能成为代谢综合征防治探索新的治疗靶点。

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11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1 and Metabolic Syndrome

LIUBin,MIAOHeng.

(DepartmentofEndocrinology,NanjingMedicalUniversitySecondAffiliatedHospital,Nanjing210011,China)

Abstract：The metabolic syndrome is a cluster of abnormalities including central obesity,impaired glucose tolerance,hypertension and dyslipidemia.However,metabolic syndrome shares many of the features of Cushing's syndrome and it has been proposed that dysregulation of glucocorticoid action might contribute to the pathogenesis of metabolic syndrome.The key enzyme in the regeneration of intracellular cortisol is 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1.As a local amplifier of glucocorticoids,it can active and enhance the role of glucocorticoids and thus cause the development of metabolic syndrome.

Key words:Metabolic syndrome; 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1; Glucocorticoid

收稿日期：2014-06-27修回日期：2014-09-23编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.044

中图分类号：R588

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)10-1849-03