中医药针对肝星状细胞抗肝纤维化作用机制研究综述

梁 昊，代 勇，孙雪英，徐志慧，韩 韬

(1.成都中医药大学基础医学院2013级硕士研究生，四川 成都 610075；2.成都中医药大学基础医学院，四川 成都 610075；3.成都中医药大学基础医学院2012级硕士研究生，四川 成都 610075)

·文献综述·

中医药针对肝星状细胞抗肝纤维化作用机制研究综述

梁 昊1，代 勇2，孙雪英2，徐志慧3，韩 韬3

(1.成都中医药大学基础医学院2013级硕士研究生，四川 成都 610075；2.成都中医药大学基础医学院，四川 成都 610075；3.成都中医药大学基础医学院2012级硕士研究生，四川 成都 610075)

肝纤维化(Hepatic fibrosis，HF)各种慢性肝病共有的病理变化，是一种可逆性修复反应，大量研究表明HF进程的中心环节就是肝星状细胞(Hepatic stellate cells，HSC)的活化，近年来研究证明抑制α-SMA、TGF-β、PDGF的表达是抑制HSC活化、增殖的重要途径，目前认为活化的HSC主要通过凋亡途径减少，所以抑制HSC的活化与增殖、诱导HSC凋亡是近年来中医药抗肝纤维化研究的重点。

中医药；肝星状细胞；肝纤维化

肝纤维化(Hepatic Fibrosis，HF)是各种原因致使肝细胞受损时，细胞外基质(Extracellular Matrixc，ECM)过度沉积于肝组织，导致正常肝组织结构异常变化的一种病理改变，是各种慢性肝病向肝硬化、肝癌发展的重要病理阶段，肝纤维化具有可逆性[1]。近年来研究证实，HF过程中的中心环节是HSC的活化，活化的HSC主要通过凋亡途径消除[2]。

1 肝星状细胞与肝纤维化

HSC在HF的发生发展中起到关键作用，正常情况下，HSC处于静息状态，位于Disse间隙内，不表达平滑肌肌动蛋白(Alpha Smooth Muscle actin，α-SMA)，并且增殖活性较低[3]。在慢性肝损伤时，HSC周边细胞包括受损肝细胞、肝窦内皮细胞、Kupffer细胞、炎性细胞、血小板等通过旁分泌作用产生多种细胞因子(包括转化生长因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β1)、血小板衍生生长因子(Platelet derived growth factor，PDGF)、脂质过氧化物、表皮生长因子等)，激活HSC增殖活化为肌成纤维细胞(Myofibroblast，MF)，并使HSC表型发生改变，细胞膜上表达多种细胞因子受体(包括PDGF受体、TGF-β受体等)，激活的HSC自分泌细胞因子(包括TGF-β1、PDGF等)，反馈作用于HSC，通过HSC表面的受体介导，引起细胞内信号传导，进一步刺激HSC的分裂、增殖，活化的HSC，表达α-SMA，合成大量的ECM沉积于肝组织，导致肝纤维化，同时，通过旁分泌途径激活处于静息状态的HSC[4～5]。目前认为，激活的HSC主要通过凋亡途径自身的数量减少，进而实现肝纤维化的恢复[2]。HSC凋亡的主要信号传导途径是凋亡信号受体Fas与其配体FasL介导的，Fas与其相应配体结合后，启动凋亡[6]。HSC凋亡主要受Bcl-2家族的调控，Bcl-2是最重要的抗凋亡因子[7]。根据上述HF发生机制，中医药针对肝星状细胞抗肝纤维化作用主要通过以下几个环节：(1)抑制HSC活化、增值；(2)诱导HSC凋亡。

2 中医药抑制肝星状细胞活化、增殖

2.1 抑制α-SMA的表达 近年来研究证实，α-SMA表达的上调是HSC表型转化的标志，亦即HSC活化的标志，具备合成ECM能力[8]，故通过抑制肝星状细胞α-SMA的表达，从而抑制HSC活化，进而干预HF的形成和发展成为中医药治疗肝纤维化的重要方法之一。王一丹等[9]认为银杏叶提取物可降低肝组织中α-SMA、TGF-β1、I型胶原的表达，改善肝功能，进而促进逆转大鼠的肝纤维化。詹迪迪等[10]报道玉屏风多糖可抑制肝星形细胞活化、增殖，下调α-SMA、I、Ⅲ型胶原基因的表达，具有肝细胞保护作用。赵治友等[11]研究加味桃核承气汤作用于四氯化碳肝纤维化大鼠模型，结果表明加味桃核承气汤可明显降低α-SMA的表达，进而起到抗肝纤维化作用。

2.2 下调TGF-β1表达 目前研究发现，TGF-β1是激活HSC的主要细胞因子，TGF-β1主要通过HSC内的TGF-β1/Smads信号途径，促进HSC合成α-SMA和ECM，所以下调TGF-β1的表达可抑制HF的发生和发展[12]。孙巧玲等[13]研究发现通过抑制大鼠TGF-β1、TNF-α 的表达，可抑制HSC的增殖，进而可起到逆转或抑制肝纤维化的作用。蔡方刚等[14]研究发现，丹参可抑制细胞内TGF-β1基因表达，降低TGF-β1的水平，阻断TGF-β1介导的细胞内信号传导途径，抑制细胞活化的持续放大，进而起到抑制肝纤维化的作用。红景天的主要成分是红景天甙，吴晓玲等[15]实验研究发现红景天甙可减少肝纤维化大鼠血清TGF-β1生成，抑制Smad4表达，促进Smad7mRNA的表达，进而下调TGF-β1介导的肝纤维化信号传导途径，从而发挥抗肝纤维化的作用。

2.3 抑制PDGF表达 研究证实PDGF是细胞因子中最强的具有促进HSC分裂、增殖、合成ECM功能的因子，在肝损伤时，HSC自分泌PDGF增加，细胞膜表面PDGF受体上调[16]，故中医药通过抑制PDGF信号通路的表达，可有效抑制HSC的活化，进而抑制肝纤维化。黄思敏等[12]实验研究发现姜黄素主要通过抑制肝纤维化大鼠模型中PDGF-BB和TGF-β的表达实现抗肝纤维化的作用的。李智等[17]研究发现在一定浓度下，丹参素浓度越高，其抑制PDGF-BB刺激的大鼠HSC增殖、I型胶原合成的作用就越强，这可能与丹参素抑制了HSC内ERK1/2信号转导通路有一定联系。舒建昌等[18]观察发现护肝解纤汤降低 I、III型胶原合成，促使异常合成的ECM降解，下调TGF-β1、PDGF-BB的表达，进而改善肝纤维化。

3 中医药诱导HSC的凋亡

HSC的凋亡可以减少增殖活化HSC的数量，实现肝纤维化逆转[2]。舒建昌等[19]实验中发现，HSC经姜黄素处理后，其增殖受到抑制，细胞周期停滞于G2/M期，进而诱导HSC的凋亡。李方春等[20]认为丹参能够阻断四氯化碳诱导的肝纤维化，其作用机制除直接通过抗炎作用外，不排除其通过调节Bcl-2基因表达的原因。程臣等[21]发现壮肝逐瘀煎具有促进活化HSC凋亡的作用，其可能的作用机制是通过上调Fas、FasL蛋白和基因的表达，进而调控Fas/FasL凋亡信号通路的传导，从而达到抗肝纤维化的作用。

4 小结

关于HSC的中医药研究目前成效颇多，但大多都是基于在动物实验上获得的，人HSC与动物的具有差异性，且肝纤维化是复杂的病理生理过程，此外研究表明活化的HSC在肝细胞再生、肝损伤的修复中起重要作用[22]，因此抑制HSC活化和增殖、诱导HSC的凋亡过程，会影响肝细胞再生和修复，这可能是诸多科研成果并不能有效指导临床抗肝纤维化治疗重要原因，如何在抗纤维化治疗的同时，不影响肝组织的恢复是临床需要迫切解决的问题，因此纤维化发生机制有待进一步深入研究以解决抗肝纤维化治疗难题。

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