疼痛与抑郁共病的炎症机制

覃加敏，陆永经综述，蔡 伦审校

0 引 言

炎症过程是疼痛、抑郁的重要原因，持续的慢性炎症过程导致不断的疼痛和难以治愈的抑郁。了解炎症与抑郁的共病机制对于我们寻找药物靶点治疗炎症与抑郁共病具有重要意义。

1 疼痛与抑郁共病

对于疼痛与抑郁共病的认识来源于2 个方面:①慢性疼痛患者有较高的抑郁发生率(30% ～60%)，而使用抗抑郁药能够减轻疼痛和改善抑郁症状［1］;②两者共同存在于一些慢性炎症疾病中，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肠易激综合征、肝炎和癌症等，这些特点让人联想到疼痛和抑郁存在共病机制［2］。

2 炎症过程从外周到中枢

炎症的产生可能出现在外周和中枢，而外周的炎症同样可以影响到中枢。研究发现挤压伤、灼伤、缺氧以及感染均能激发外周的炎症反应，炎症反应导致肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、IL-6 等促炎细胞因子的增加，这些促炎细胞因子可能通过2 个途径进入中枢:①这些炎症介质可能激活潜在的转运机制;②这些升高的炎症介质可能促使中枢的脑内皮细胞细胞因子受体发生改变，进而导致血脑屏障通透性增加，从而出现白细胞渗漏;③事实上，很多炎症比较局限，一些局限性的炎症可能通过神经传入信号的改变而实现，例如迷走神经［1］。促炎细胞因子下游产物一氧化氮(nitric oxide，NO)以及前列腺素在潜在转运机制和血脑屏障损害的情况下一样能够进入中枢，而进入中枢的促炎细胞因子、NO以及前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)能够继续在中枢引起炎症级联反应［3］。

3 外周炎症与疼痛和抑郁紧密相关

3.1 外周炎症与疼痛 研究证实炎症性疼痛动物模型(福尔马林或角叉菜聚糖)的局部疼痛可达数周之久。而慢性疼痛导致外周和中枢的IL-6 等促炎细胞因子表达升高。因而炎症与疼痛成为一种互为因果的恶性循环［4］。

与炎症性疼痛相比，慢性神经性疼痛动物模型身上得到与其相类似的研究结果。升高的炎症介质刺激后根神经节，并使疼痛变得更为敏感，其可能存在2 种机制:①使神经元周围的卫星胶质细胞减少K+缓冲，增加神经元兴奋性;②导致钙基因-相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)的释放，该物质能够进一步上调IL-1β 的表达，导致PGE2 活性增加和CGRP 表达进一步增加，形成细胞因子募集的正反馈圈;③一些参与生长和分化的因子可能也参与了疼痛敏感性增加的过程，包括神经调节蛋白-1、神经生长因子、脑源性神经营养因子、神经调节蛋白-3 等［5］。与外周神经炎症级联相似，中枢也存在神经级联反应，激活与疼痛相关的脊髓小胶质，诱发细胞因子释放的恶性循环。与促炎细胞因子相对，一些抗炎细胞因子如IL-10 在慢性疼痛患者体内减少。给予重组IL-10 可使疼痛大鼠模型的疼痛测试明显减轻。小胶质不仅有助于疼痛增加，同样有助于疼痛减轻，这把双刃剑由G 蛋白耦联受体激酶2(G protein-coupled receptor kinase 2，GRK2)所调节［6］。研究证实GRK2 通过调节脊髓胶质细胞的过度激活来减少其促炎细胞因子的释放，从而进一步减少疼痛敏感性的增加［5］。

3.2 外周炎症与抑郁 外周炎症与抑郁相关来源于2 种联想:①一些炎症性疾病患者出现情绪低落、快感缺失等类似抑郁样症状很容易让人联想到抑郁患者可能同样存在炎症反应;②在使用干扰素治疗肝炎过程中发现患者容易患上抑郁［7］。除了在动物身上发现外周使用脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和卡介苗(Bacille Calmette-Guerin)能够制造抑郁样动物模型之外，临床研究也证实许多重症抑郁患者外周血中的促炎细胞因子等炎症标志物是升高的，外周炎症与抑郁这种相关性同样被使用抗抑郁药物能够逆转外周促炎细胞因子的升高而证实［8-10］。

4 中枢炎症与疼痛和抑郁

4.1 中枢炎症与疼痛 中枢炎症与疼痛的相关性可以从2 个方面得到证实:①相关研究证实大脑炎症可导致疼痛敏感性增加和疼痛慢性化，从慢性疼痛动物模型脑内发现炎症介质浓度增加，同时慢性神经性疼痛临床患者的脑脊液中的促炎细胞因子也相应增加，且其增加程度与疼痛频率紧密相关［4，11-13］。使用细胞因子拮抗剂能够减轻LPS 诱导的疼痛敏感性增加和疼痛慢性化情况［13］。②疼痛本身是一个复杂综合体，具有情感和行为成分，而这些情感和行为的出现是与中枢一些变化紧密相关的。研究证实情感性疼痛与中枢一些炎症介质表达上调有明显联系［14］。

4.2 中枢炎症与抑郁 抑郁伴随的认知、行为、心理变化的出现很容易让人联想到中枢病变。而中枢炎症疾病导致的疲劳、运动减少、情绪低落和快感缺失、疼痛敏感性增加与抑郁症状极为类似［1］。实验动物研究表明，在LPS 诱导的抑郁模型中发现，中枢炎症性病变导致促炎细胞因子等介质表达增加，阻断这些炎症介质后抑郁症状明显改善［8，15］。

5 炎症在抑郁与疼痛共病的可能作用机制

5.1 炎症导致GRK2 信号通路激活 前期研究表明早期炎症过程中的促炎细胞因子可能导致GRK2表达降低。GRK2 信号通路在炎症与疼痛发病过程中的影响正如前所述，GRK2 通过调节脊髓胶质细胞的过度激活来减少其促炎细胞因子的释放，从而进一步减少疼痛敏感性的增加。已经有研究发现慢性炎症导致GRK2 表达降低和疼痛敏感性增加［16-17］。而炎症引起GRK2 表达降低的相关机制正在研究中。同样，研究发现抑郁患者单核粒细胞中的GRK2 表达低于正常对照组人群，抗抑郁治疗能够逆转这种情况并且增加GRK2 表达，对抗抑郁反应欠佳的抑郁患者GRK2 表达也较低［1］。

5.2 炎症激活吲哚2，3 双加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)和色氨酸2，3 双加氧酶(tryptophan 2，3 dioxygenase，TDO)导致色氨酸(tryptophan，TRY)代谢通路发生改变 IDO 和TDO 是TRY 代谢通路中的限速酶，其中以IDO 为主要。TDO 主要存在于肝中，通过循环中糖皮质激素增加可以激活;IDO 广泛存在于外周和中枢，可以被促炎细胞因子激活。TRY 代谢有2 条主要途径，其中一条是合成五-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，另外一条是合成犬尿素(kynurenine，KYN)，而KYN又有2 条代谢途径:一条为犬尿素羟化酶将其代谢为3-羟基犬尿氨酸，进一步代谢为3-羟基-2-氨基苯甲酸和QUIN;另外一条为犬尿氨酸转氨酶将其代谢为 犬 尿 酸(kynurenic acid，KYNA)。已有研究证实慢性疼痛诱发促炎细胞因子的升高，后者导致IDO 激活，IDO 激活后导致TRY 向KYN 转化增加，而向5-HT 转化减少，因而出现5-HT/TRY 比率减少，而KYN/TRY 比率增加。在IDO 激活的情况下，KYN 及其许多代谢产物3-HK、3-HAA 和QUIN 具有神经毒性，其中QUIN 具有较强的神经毒性，导致神经元变性，主要表现为以下几个方面:①QUIN 导致氧化应激通路的激活，加重炎症反应，促进与疼痛和抑郁相关的神经元变性［18，19］;②QUIN 导致一些神经营养物质(例如BDNF)的减少，而这些神经营养物质的减少与疼痛和抑郁相关的神经元有关［20］;③QUIN 导 致γ-氨 基 丁 酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的减少，这是一种参与慢性疼痛敏感性增加和抑郁发生的神经递质［21-23］;④QUIN 为N-甲基-D-天(冬)氨酸(N-Methyl-D-Aspartate，NMDA)受体激动剂，而NMDA 受体为谷氨酸盐(glutamate，GLU)3 大受体之一，QUIN 的增多则会导致兴奋性毒性。KYNA 则为NMDA 受体拮抗剂，因而起到保护作用。正常情况这2 种代谢的产生均会受到限制。在IDO 的过度激活下，生成KYN 升高，QUIN 和KYNA 也会升高，由于QUIN 升高占优势，故QUIN/KYNA 比值会升高，功能会失衡，此时QUIN/KYNA 比值升高则代表神经毒性通路的激活，谷氨酸能兴奋毒样作用占优势［18，24］。KYN/TRY 比值升高表明TRY 向5-HT 转化减少，而QUIN/KYNA 比值升高及有害代谢产物3-HK、3-HAA浓度增加，导致神经元变性，综合多种因素导致疼痛敏感性增加和抑郁发生［1，18，24-27］。

6 结 语

本文阐述了炎症机制在疼痛与抑郁共病中可能的机制，外周的炎症导致血脑屏障通透性改变，炎症介质进入中枢，进而导致中枢炎症，中枢和外周的炎症导致GRK2 信号通路激活，导致疼痛敏感性增加和抑郁发生;同样，中枢和外周的炎症导致IDO 和TDO 发生改变，TRY 代谢通路中有毒代谢产物增加，最终导致疼痛与抑郁共病。

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