彩色多普勒超声和实验室检查诊断新生儿窒息的新进展

王世界(综述)，李明星(审校)

(泸州医学院附属医院超声诊断科，四川 泸州 646000)

彩色多普勒超声和实验室检查诊断新生儿窒息的新进展

王世界△(综述)，李明星※(审校)

(泸州医学院附属医院超声诊断科，四川 泸州 646000)

新生儿窒息是指因各种原因导致的母体与胎儿间的气体交换出现急性障碍，使出生后的新生儿不能迅速建立和维持正常呼吸的一种危急病理状态[1]。国外有研究表明，新生儿窒息及其并发症占全部新生儿死亡的23%，且窒息后存活下来的儿童也还有许多问题，如脑瘫、智力低下、学习困难和其他的残疾等[2]。因此，它被世界卫生组织认定为导致疾病负担的前20个病因之一[3]。早期诊断和早期治疗是减少该类疾病发生和发展的必要手段。目前，国内多以阿普加(Apgar)评分来诊断新生儿窒息，但Apgar评分易受到多种因素的影响，不能达到早期、准确诊断的目的。多项研究表明[4-8]，在新生儿窒息的早期已有脑血流动力学及脑特异性蛋白的改变，因此应用彩色多普勒超声检测脑血流动力学和实验室检测脑特异性蛋白的变化对窒息新生儿的早期诊断具有重要意义。现对彩色多普勒超声和实验室检查诊断新生儿窒息的新进展予以综述。

1彩色多普勒超声检测窒息新生儿脑血流动力学

窒息的本质是缺氧，在窒息的初期，由于机体的代偿能力，导致血流重新分布，以保证重要脏器(如脑、心、肾)的供血[9]。当窒息不能尽快复苏，机体代偿能力减弱，甚至丧失，导致脑血流量减少，脑血管痉挛，引起缺氧性脑损伤[10]。机体在脑灌注压变化时具有自身调节作用，成人平均动脉压在60～140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)内可维持其自身调节作用；而新生儿脑血管的自身调节未完全成熟，其调节范围小，仅可能为30～60 mmHg[11]，在窒息的情况下更容易引起脑血流紊乱，导致脑组织损伤。目前关于彩色多普勒超声检测新生儿窒息后脑血流的改变有不同的报道，有学者认为窒息后新生儿的脑血流减少，甚至出现舒张期无血流现象[4]；也有报道，窒息后引起缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopath，HIE)时脑血流量明显增加,为过度灌注现象[12]。而Ilves等[5]报道，轻-中度HIE时脑血流量显著降低，重度HIE时脑血流量显著升高。不管脑血流如何改变，其均属于窒息后新生儿的异常表现，应用彩色多普勒超声动态检测窒息新生儿的脑血流情况，不仅能早期发现脑血流的异常改变，还能对其预后进行一定的评估[13]。

1.1彩色多普勒超声检测窒息新生儿脑血管的选择彩色多普勒超声监测窒息新生儿常用的血管有大脑前、中、后动脉及颈内动脉、基底动脉。因左右两侧大脑动脉的脑血流动态改变间的差异无统计学意义，故为了研究方便，常选择单侧的脑动脉为研究对象[14]。但在上述血管中，关于选取哪支血管为研究对象，不同的学者有不同的看法。Ilves等[6]认为，大脑中动脉为颈内动脉的直接延续，是大脑动脉中最粗的一支，其携带的血液约占全脑的80%，故认为检测大脑中动脉的血流动力学改变可较准确地反映脑组织的灌注情况及颅脑血液循环的动态变化。有学者认为[15]，管径细的脑动脉(大脑前、后动脉)较管径粗的脑动脉(大脑中动脉)对缺氧和酸中毒的表现更为敏感，故大脑前、后动脉能更好地检测窒息新生儿脑血流动力学的变化。Nishimaki等[13]认为新生儿窒息时，大脑中的血液也存在重新分配，即减少大脑皮质、大脑或脉络丛的血流，优先供应较重要的结构-脑桥，而基底动脉则主要供应脑桥，因此认为检测基底动脉的血流动力学改变能更好地判断大脑损伤的程度和预后。目前，较多的研究是同时检测2～3支血管，以提高研究的准确性。

1.2彩色多普勒超声检测窒息新生儿脑血流动力学的常用指标彩色多普勒超声监测窒息新生儿脑血流动力学变化时常监测的指标包括脑血流速度参数(收缩期峰流速、舒张期末流速及时间平均流速)、阻力指数(resistance index，RI)、搏动指数、收缩期流速及舒张期流速比值等。在上述诸多指标中，较多的研究认为大脑动脉的RI反映血液在血管内流动时所受的阻力情况，能直接反映出大脑的血液供应，是一个非常重要的指标，对窒息新生儿的早期诊断和判断预后有重要作用。Nishimaki等[13]研究发现，生后24～48 h内，严重窒息新生儿的大脑前动脉RI较对照组明显降低。Jongeling等[16]研究显示，与对照组相比，生后24 h和72 h的窒息新生儿的RI均降低(<0.56)，且其3年后的不良预后(死亡或脑瘫)分别是对照组的23.6倍和8.8倍。Kirimi等[17]发现，与对照组比较，出生后12 h内HIE患儿的脑血流速度明显降低，RI明显升高，而且两侧脑动脉的血流动力学改变差异无统计学意义，同时，还发现脑血流速度降低、RI的升高以及预后与窒息新生儿HIE的程度呈正相关。还有研究表明，RI升高>1或降低<0.5均是病情危重的标志。据国外最新的研究表明[18]，采用一种新的超声技术，即超快复合多普勒成像能更加准确地测量新生儿的RI，更有利于其对新生儿窒息的诊断。故RI作为监测新生儿窒息的重要指标之一，不管是增高还是降低，均是脑血流动力学异常的表现，都值得关注。近年来，还有国外学者[13]研究窒息新生儿基底动脉与大脑前动脉(basilar artery/anterior cerebral artery，BA/ACA)的比值与窒息程度的关系，认为无论是收缩期还是舒张期，重度窒息新生儿的BA/ACA值均高于1.1，且较轻度窒息新生儿明显增高，同时，还发现当BA/ACA>1.6时，患儿有明显的预后不良，因此认为BA/ACA也可作为监测窒息新生儿脑血流动力学的指标之一。

1.3彩色多普勒超声监测窒息新生儿脑血流动力学的局限性应用彩色多普勒超声监测窒息新生儿脑血流动力学的具有简便、无创、可重复性强等优点，既能早期发现窒息新生儿脑血流动力学的改变，又可动态地观察其恢复过程；但其在临床实际中的推广和应用还存在一定的局限性，原因主要有以下两点：首先是缺乏一个统一的测量标准和定性的评价指标；其次彩色多普勒超声受仪器设备及操作人员的水平影响较大。

2实验室检测窒息新生儿的脑特异性蛋白

近年来，实验室检测窒息新生儿脑特异性蛋白的改变得到了国内外学者的广泛研究。脑特异性蛋白的改变可以帮助临床筛查脑损伤的婴儿，监测疾病的进展，确定受损的大脑区域以及评价临床试验中神经保护措施的有效性[7]。常用来检测的蛋白质包括S100B、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)、胶质细胞原纤维酸性蛋白以及肌酸激酶及其同工酶等，这些蛋白质主要分布于脑组织中，而其他组织器官中水平很低，故称为脑特异性蛋白。正常情况下外周血及脑脊液中的脑特异性蛋白水平甚低，当各种情况导致脑损伤时，细胞膜的完整性受到破坏，这些特异性蛋白便从细胞内释放出来，首先进入脑脊液中，再由破坏的血脑屏障进入血液循环，导致各体液中脑特异性蛋白水平升高，此为窒息新生儿脑组织损伤后检测各体液中的脑特异性蛋白的变化提供了依据[19]。目前，研究较多的特异性蛋白主要有S100B、NSE、MBP。

2.1S100BS100B是由中枢神经系统分泌的钙结合蛋白，其半衰期较短(为25 min～2 h)[20]。国内外诸多研究证明，S100B 蛋白在不同体液中的改变与新生儿窒息所致的脑损伤有密切关系。Gazzolo等[21]发现，HIE患儿出生后第1次尿液中的S100B蛋白显著高于对照组；当尿液中S100B蛋白达到0.41 μg/L时，预测窒息新生儿发生HIE的灵敏度为91.3%、特异度为94.6%。Risso等[22]研究表明，有围生期窒息或死亡的新生儿尿液S100B蛋白增高，当尿液S100B蛋白>1.0 μg/L 时，预测新生儿死亡的灵敏度和特异度均为100%。Qian等[23]研究脐血中S100B蛋白与HIE的关系发现，与对照组比较，脐血S100B蛋白明显升高，同时，当其水平>2.02 μg/L 时，预测中-重度HIE的灵敏度为86.7%，特异度为88%。毛月燕等[24]于生后6 h内及(72±6) h取外周血，检测血清S100B蛋白的变化，发现窒息组血清S100B蛋白水平高于对照组，并且窒息的程度越重，S100B蛋白水平越高，恢复越慢。近来，还有学者研究脑脊液中S100B蛋白的变化，发现脑脊液S100B蛋白的变化不仅可反映脑损伤的程度，并且S100B蛋白的水平越高，其脑损伤越严重，治疗效果越差[8]。

2.2NSE烯醇化酶是生物体内参与糖酵解的重要酶，包括由α、β、γ 3个亚基以二聚体形式组成的5种同工酶(αα、ββ、γγ、αβ、αγ)，其中γγ型特异性存在于神经内分泌细胞和神经元中,故被称为NSE[25]。Garcia-Alix等[26]发现，围生期新生儿窒息后血清NSE水平的升高是一个敏感的、可靠的提示较严重脑缺氧缺血损伤的指标。Celtik等[27]采集新生儿4～48 h内血清，通过受试者工作特征曲线发现，血清NSE>40 μg/L 时，可作为中-重度HIE与轻度HIE或无HIE的鉴别；此外，血清NSE水平是否达45.4 μg/L，可作为预后是否良好的指标。同时，国内的研究也表明，血清中NSE的水平与HIE的严重程度呈正相关，即血清中NSE值越高，NSE高峰持续时间越长，疾病程度越重，恢复越慢，故NSE可作为HIE早期诊断及病情发展的客观指标[28]。

2.3MBPMBP是中枢神经系统(少突细胞)和周围神经系统(雪旺细胞)合成的一种含有大量的碱性氨基酸、不含糖和脂质的膜蛋白，约占髓鞘蛋白总量的1/3。自1962年Laatsch等[29]首先从豚鼠脑中分离出MBP后，其作为神经特异性标志物，已日益受到关注。Berger等[30]报道，测定患儿血清MBP对判断预后具有重要意义，其灵敏度为73%、特异度为61%。也有学者[31]认为，MBP局限定位于髓鞘，而新生儿的髓鞘还处于发育阶段，故MBP水平较低，敏感性较低，但MBP有明显升高并且持续时间较长时，可说明患儿病情较严重，故MBP可作为评价HIE脑损伤程度的指标。但还有个别相反的报道，认为MBP检测到的水平改变与急性脑损伤严重程度无明显关系[32]。

2.4实验室检测窒息新生儿脑特异性蛋白的局限性应用实验室检测窒息新生儿脑特异性蛋白能早期、准确地判断脑损伤，并能评价脑损伤的程度及预后，但其未能在临床实际中得到推广，主要有以下几个原因：①用来检测窒息新生儿的脑特异性蛋白的检测指标较多，不同的研究使用不同的检测指标，缺乏一个统一且特异性高的指标；②除窒息外，还有多种情况能导致脑特异性蛋白的改变；③不同的试剂盒及检测方法，也能影响脑特异性蛋白的检测。

3小结

无论是彩色多普勒超声检测脑血流动力学改变，还是实验室检测脑特异性蛋白质的改变，对诊断新生儿窒息均有其独有的优点并能达到早期诊断的目的。但两者均存在各自的局限性，其中一个较重要的原因是，两种检查方法均缺乏一个统一的测量标准和定性的诊断指标，这给临床诊断新生儿窒息造成了一定的困难，也限制了其在临床实际中的推广和应用。因此，应加强对两者的进一步研究，探讨一种能方便、准确地诊断新生儿窒息的检查方法，同时探讨两种检查方法的联合应用在诊断新生儿窒息方面的价值。多学科的联合诊断将是早期、准确诊断新生儿窒息的方向之一，值得深入研究。

参考文献

[1]Lai MC，Yang SN.Perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J].J Biomed Biotechno,2011,2011:609813.

[2]Martinez-Biarge M，Diez-Sebastian J，Kapellou O，etal.Predicting motor outcome and death in term hypoxic-ischemic encephalo-pathy[J].Neurology,2011,76(24):2055-2061.

[3]Doi K，Sameshima H，Kodama Y，etal.Perinatal death and neurological damage as a sequential chain of poor outcome[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2012,25(6):706-709.

[4]Fukuda S，Mizuno K，Kawai S，etal.Reduction in cerebral blood flow volume in infants complicated with hypoxic ischemic encephalopathy resulting in cerebral palsy[J].Brain Dev,2008,30(4):246-253.

[5]Ilves P，Lintrop M，Talvik I，etal.Changes in cerebral and visceral blood flow velocities in asphyxiated term neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy[J].J Ultrasound Med,2009,28(11):1471-1480.

[6]Ilves P，Lintrop M，Talvik I.Low cerebral blood flow velocity and head circumference in infants with severe hypoxic ischemic encephalopathy and poor outcome[J].Acta Paediatr,2009,98(3):459-465.

[7]Douglas-Escobar M，Weiss MD.Biomarkers of hypoxic-ischemic encephalopathy in newborns[J].Front Neurol,2012,2(3):144.

[8]朱国民.脑脊液S-100B蛋白与IL-6检测在中枢神经系统感染患儿诊断中的价值研究[J].中华医院感染学杂志，2011，21(15)：3309-3310.

[9]Fatemi A，Wilson MA，Johnston MV.Hypoxic-ischemic encephalopathy in the term infant[J].Clin Perinatol,2009,36(4):835-858.

[10]Allen KA，Brandon DH.Hypoxic ischemic encephalopathy:pathophysiology and experimental treatments[J].Newborn Infant Nurs Rev,2011,11(3):125-133.

[11]Shankaran S，Pappas A，McDonald SA，etal.Childhood outcomes after hypothermia for neonatal encephalopathy[J].N Engl J Med,2012,366(22):2085-2092.

[12]Kasdorf E，Perlman JM，Azzopardi D.Strategies to prevent reperfusion injury to the brain following intrapartum hypoxia-ischemia[J].Semin Fetal Neonatal Med,2013,18(6):379-384.

[13]Nishimaki S，Iwasaki S，Minamisawa S，etal.Blood flow velocities in the anterior cerebral artery and basilar artery in asphyxiated infants[J].J Ultrasound Med,2008,27(6):955-960.

[14]Vutskits L.Cerebral blood flow in the neonate[J].Paediatr Anaesth,2014,24(1):22-29.

[15]Oros D，Figueras F，Cruz-Martinez R，etal.Middle versus anterior cerebral artery Doppler for the prediction of perinatal outcome and neonatal neurobehavior in term small-for-gestational-age fetuses with normal umbilical artery Doppler[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2010,35(4):456-461.

[16]Jongeling BR，Badawi N，Kurinczuk JJ，etal.Cranial ultrasound as a predictor of outcome in term newborn encephalopathy[J].Pediatr Neurol,2002,26(1):37-42.

[17]Kirimi E，Tuncer O，Atas B，etal.Clinical value of color Doppler ultrasonography measurements of full-term newborns with perinatal asphyxia and hypoxic ischemic encephalopathy in the first 12 hours of life and long-term prognosis[J].Tohoku J Exp Med,2002,197(1):27-33.

[18]Demene C，Pernot M，Biran V，etal.Ultrafast Doppler reveals the mapping of cerebral vascular resistivity in neonates[J].J Cereb Blood Flow Metab,2014,34(6):1009-1017.

[19]Kleindienst A，Meissner S，Eyupoglu IY.Dynamics of S100B release into serum and cerebrospinal fluid following acute brain injury[J].Acta Neurochir Suppl,2010,6(106):247-250.

[20]Risso FM，Serpero LD，Zimmermann LJ，etal.Urine S100 BB and A1B dimers are valuable predictors of adverse outcome in full-term asphyxiated infants[J].Acta Paediatr,2013,102(10):e467-472.

[21]Gazzolo D，Frigiola A，Bashir M，etal.Diagnostic accuracy of S100B urinary testing at birth in full-term asphyxiated newborns to predict neonatal death[J].PLoS One,2009,4(2):e4298.

[22]Risso FM，Serpero LD，Zimmermann LJ，etal.Perinatal asphyxia:kidney failure does not affect S100B urine concentrations[J].Clin Chim Acta,2012,431(1/2):150-153.

[23]Qian J，Zhou D，Wang YW.Umbilical artery blood S100beta protein:a tool for the early identification of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy[J].Eur J Pediatr,2009,168(1):71-77.

[24]毛月燕，范铮，苏畅，等.S-100B蛋白动态变化对窒息新生儿脑损伤诊断价值的研究[J].中国新生儿科杂志，2013，28(5)：320-323.

[25]Mukhtarova SN.Significance of neurospecific enolase determination in estimation of severity of hypoxic-ischemic injury of newborn brain[J].Georgian Med News,2010(181):49-54.

[26]Garcia-Alix A，Cabanas F，Pellicer A，etal.Neuron-specific enolase and myelin basic protein:relationship of cerebrospinal fluid concentrations to the neurologic condition of asphyxiated full-term infants[J].Pediatrics,1994,93(2):234-240.

[27]Celtik C，Acunas B，Oner N，etal.Neuron-specific enolase as a marker of the severity and outcome of hypoxic ischemic encephalopathy[J].Brain Dev,2004,26(6):398-402.

[28]史军然，毕长柏.血清神经元特异性烯醇化酶及S100B蛋白水平在早期评价窒息新生儿脑损伤中的意义[J].中国医药导报，2010，7(1)：29-31.

[29]Laatsch RH，Kies MW，Gordon S，etal.The encephalomyelitic activity of mycelin isolated by ultracentrifugation[J].Exp Med,1962,115(4):777-778.

[30]Berger RP，Bazaco MC，Wagner AK，etal.Trajectory analysis of serum biomarker concentrations facilitates outcome prediction after pediatric traumatic and hypoxemic brain injury[J].Dev Neurosci,2010,32(5/6):394-405.

[31]王红英，孙素真，贾丽霞，等.缺氧缺血性脑病新生儿血清神经元特异性烯醇化酶、髓鞘碱性蛋白与游离钙浓度的关系[J].中国妇幼保健，2007，22(14)：1913-1915.

[32]Gyorgy A，Ling G，wingo D，etal.Time-dependent changes in serum biomarker levels after blast traumatic brain injury[J].J Neurotrauma,2011,28(6):112l-1126.

致作者：

1.文章中使用缩略语、略称、代号时，在首次出现时必须加注中文并写出英文全称，如：肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)。

2.参考文献的书写要规范(包括标点符号)，格式如下：

①期刊： 作者.文题[J].刊名，年，卷(期)：起-止页码.

②专著： 著者.书名[M].版次.出版地：出版者，出版年：起-止页码.

摘要：新生儿窒息是造成新生儿脑伤残的主要原因，早期诊断、早期干预可明显降低患儿的病死率及伤残率，但这仍是一个难点。目前国内外多项研究发现，应用彩色多普勒监测新生儿脑血流动力学以及实验室检测脑特异性蛋白能早期诊断新生儿窒息，但由于多种因素的影响，两种检查方法均未能在临床实际中得到广泛的应用，因此加强对两者的进一步研究，使其能在临床实际中得到推广和应用，对临床早期诊断、早期干预及早期治疗新生儿窒息具有重要意义。

关键词：新生儿窒息；彩色多普勒超声；脑特异性蛋白

New Advances in the Diagnosis of Neonatal Asphyxia by Color Doppler Ultrasonography and Laboratory ExaminationWANGShi-jie,LIMing-xing.(DepartmentofUltrasonicDiagnosis,AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China)

Abstract:Neonatal asphyxia remains a major cause of neonatal brain injury,andthe early diagnosis and intervention will reduce the mortality and disability rate remarkably,but it is still a difficulty.At present,many studies in both domestic and international field found,the detection of cerebral hemodynamic by color Doppler ultrasonography and specific protein by laboratory examination can be used for the diagnosis of neonatal asphyxia in the early stage.But due to the influence of various factors,both of them are not widely used in clinical,therefore further study on them to realize the application and popularization in clinical has great significance for early diagnosis,early intervention and early treatment of neonatal asphyxia.

Key words:Neonatal Asphyxia; Color Doppler ultrasonography; Cerebral-specific protein

收稿日期：2014-09-29修回日期：2014-12-24编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.044

中图分类号：R722.12

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)16-3003-03