炎症促进肿瘤发生发展的研究进展

李启松(综述)，崔玉宝(审校)

(盐城卫生职业技术学院检验学院，江苏 盐城 224005)

肿瘤医学

炎症促进肿瘤发生发展的研究进展

李启松(综述)，崔玉宝※(审校)

(盐城卫生职业技术学院检验学院，江苏 盐城 224005)

19世纪，有学者观察到肿瘤中存在白细胞，首次为炎症和肿瘤之间的联系提供了证据[1]。尽管一些肿瘤与炎症之间的直接因果关系尚未得到证实，然而毫无疑问，炎症反应微环境是所有肿瘤发生、发展中一个重要的影响因素。近年来，研究结果证实，多种慢性炎症与肿瘤的发生、发展有关，如Barrett食管及食管癌、幽门螺杆菌感染与胃癌、慢性胰腺炎与胰腺癌、慢性胆囊炎与胆囊癌、肝炎与肝细胞癌、炎症性肠病与结直肠癌等[2]。慢性炎症可通过改变肿瘤细胞的生存环境，激活由多种蛋白质及炎性介质参与的内源性或外源性信号，促进癌症的发生与发展，其机制相当复杂。该文详细阐述与肿瘤发生相关的炎症类型以及炎性因子信号导致肿瘤发生、发展的机制，并就相关研究进展进行综述。

1与肿瘤相关的炎症类型

炎症能够促进癌症的发生和进展，根据诱因、机制、结果和强度等可将肿瘤相关的炎症主要分为微生物感染导致的炎症、环境暴露引起的炎症、肿瘤继发的炎症以及肿瘤治疗继发的炎症等类型。

1.1微生物感染导致的炎症持续幽门螺杆菌感染与胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生有关；感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒会增加肝细胞癌发生的风险；感染血吸虫或杆菌分别与膀胱癌和结肠癌的发生有关[3]。这种由感染引发的炎症反应先于肿瘤的发生，并且是正常宿主防御的一部分，炎症的产生是为了消灭病原体。然而，致瘤性病原体会破坏宿主免疫，造成持续性感染，发展成低强度刺激的慢性炎症，进而促进肿瘤的发生。

1.2环境暴露引发的炎症环境暴露可以导致慢性炎症，烟草烟雾等颗粒性刺激物可导致慢性阻塞性肺疾病，这一疾病具有很高的肺癌患病风险[4]。吸入石棉或二氧化硅粒子也可引起肺癌，这些颗粒可以通过炎性小体对白细胞介素(interleukin，IL)1β作用的影响诱导炎症的发生，介导其致瘤活性[5]。另外，肥胖能够使发生癌症的风险增加1.6倍，能够导致慢性炎症，促进肝细胞癌的发展[6]。而受损DNA和衰老细胞的累积也可以引起促进肿瘤的慢性炎症[7]。

1.3肿瘤本身继发的炎症大部分实体恶性肿瘤能够诱导内源性炎症反应，建立起一个促肿瘤形成的微环境。某些癌基因可通过诱导一个转录程序，募集白细胞、淋巴细胞，表达促肿瘤趋化因子和细胞因子，诱导血管生成等机制，重构肿瘤微环境[8]。实体恶性肿瘤随着不断生长会超过其血液供应，处于氧气和营养物质剥夺状态，导致肿瘤核心处的细胞坏死性死亡并释放促炎性介质，如IL-1和高迁移率族蛋白B1[9]。炎症反应促进新血管生成，而新募集的炎症和免疫细胞又为癌细胞提供了更多的生长因子。另外，有些肿瘤(如肺癌)能通过一些分子(如细胞外基质蛋白聚糖)的活跃分泌促进炎症的发生，细胞外基质蛋白聚糖可通过Toll样受体2活化巨噬细胞[10]。

1.4由肿瘤治疗引发的炎症放疗和化疗能引起癌细胞和周围组织大量的坏死性死亡。治疗引发的炎症可导致的最终结果尚有争议，因为一方面其具有促进肿瘤发展的功能，如坏死会伴随肿瘤快速生长；但另一方面也能够加强肿瘤抗原的交叉呈递和随后的抗肿瘤免疫应答的诱导效应[11]。

2炎症促进肿瘤发生的机制

肿瘤的启动通常是始于第一个突变的发生，导致细胞具有生长优势，而大多数情况下，单个突变不足以导致肿瘤的发生，许多肿瘤的发生需要至少4～5个突变的产生，且这些突变会被传给子代细胞[12]。研究证明，炎症反应微环境能够增加细胞突变的概率，并且能够增强突变细胞的增殖能力[13]。活化的炎性细胞可作为活性氧类(reactive oxygen species,ROS)的来源和活性氮中间体，诱导DNA损伤和基因组不稳定性。另外，炎性细胞可能利用肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等细胞因子刺激相邻上皮细胞中ROS的积聚，因此有学者指出，免疫炎性介导机制可能才是肿瘤发生的关键驱动力，而非饮食和环境突变[14]。

2.1炎症导致基因突变p53基因突变是由氧化性损伤导致的，而在结肠炎相关性癌症的癌细胞和非发育异常的炎性上皮细胞中均存在p53基因突变，表明慢性炎症可导致基因组改变[15]。结肠刺激性葡聚糖硫酸钠触发的慢性炎症可能导致DNA损害，引起结肠腺瘤[16]，而葡聚糖硫酸钠本身并非致癌物。炎症诱导的突变也可以导致错配修复反应基因的失活或者抑制，ROS也可以导致错配修复酶的直接氧化失活[17]。一旦错配修复系统被破坏，炎症诱导的基因突变得以加强，某些重要的肿瘤抑制因子(如Tgfbr2和Bax)可能会失活[18]。另一种炎症导致癌基因突变的机制是激活诱导胞苷脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase，AID)的上调，研究发现，在很多癌症中，B细胞内的AID过量表达，且其表达是炎性因子诱导的，诱导通常是以核因子κB (nuclear factor-kappa B，NF-κB) 依赖或者转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)的方式进行的[19]。AID导致基因组不稳定性，并在容易出错的双链DNA断裂环节增加突变发生的概率，研究发现，在这一环节容易发生一些关键癌基因的突变(包括Tp53、c-Myc和Bcl-6)[17]。AID有助于淋巴瘤、胃癌及肝癌的发生[19]。另外，还有一些炎症诱导基因突变的机制，包括炎症对非同源重组的影响及对NF-κB介导的p53依赖性基因组监视功能缺失的影响[17]。研究表明，在肿瘤发生时，肿瘤抑制因子和抗原呈递细胞的失活涉及表观遗传机制，包括基于微RNA的基因沉默和DNA甲基化等[20]。在Gpx1/2基因剔除小鼠的炎症相关性肠癌模型中，炎症导致DNA甲基化转移酶依赖的DNA甲基化和大量靶基因的沉默，其中一些基因也在人结肠癌中通过甲基化的方式沉默[21]。然而，这些炎症诱导的表观遗传学机制是否确实是肿瘤发生的关键因素，仍需要通过适当的小鼠模型或人体标本的前瞻性分析进行深入的研究。

2.2炎性因子的促肿瘤作用炎症可能促进肿瘤发生的另一个机制是生长因子和细胞因子产物能够赋予肿瘤祖细胞干细胞样表型，或者刺激干细胞增殖，从而扩大环境突变所靶向的细胞池。免疫炎性细胞产生的一些促肿瘤细胞因子产物，能够活化癌前细胞中的转录因子，如NF-κB、信号转导及转录激活因子3(signal transducers and activators of transcription 3，STAT3)和激活蛋白1 (activator protein 1，AP-1)等；NF-κB和STAT3能够激活控制细胞增殖、新生血管形成以及趋化因子和细胞因子生成的基因，这也是促进肿瘤形成的一个主要机制[22]。在结肠炎相关性癌症的小鼠模型中，髓样细胞NF-κB的失活抑制了肿瘤的生长，并阻断了IL-6和其他针对结肠炎的反应性细胞因子的产生，这些炎性细胞是促肿瘤细胞因子来源的第一个基因证据[23]。另外，IL-23、IL-11在胃癌中也发挥了类似的作用[24]。炎性细胞因子在肿瘤发展中的作用已得到充分证明，皮肤癌中AP-1的活化很大程度上依赖于TNF-TNF受体1信号通路[25]。TNF-α在缺乏P糖蛋白Mdr2的小鼠中也促进肝癌的发展[26]。TNF-α和IL-6有利于肥胖介导的肝癌的发展，这是由于TNF-α和IL-6能够促进脂肪肝和脂肪性肝炎的发展[6]。小鼠肝癌的发展也依赖于NF-κB蛋白激酶抑制剂β(inhibitor of NF-KB kinase β，IKKβ)介导的肠细胞中NF-κB的活化，NF-κB的活化在这一模型中的主要功能是加强恶变前细胞的增殖[23]。另一个促肿瘤细胞因子是IL-23，主要由肿瘤相关的巨噬细胞以STAT3和NF-κB依赖的方式表达产生；而STAT3的活化、前列腺素E2、腺嘌呤核苷三磷酸和乳酸能增加肿瘤相关的巨噬细胞IL-23的产量[27]。细胞因子(IL-1、TNF、IL-6、IL-23)和转录因子(AP-1、NF-κB、STAT3)是参与炎症和肿瘤生长的重要因子，其控制关键的促肿瘤基因信号，并以这一信号为靶标抑制肿瘤相关的炎症和肿瘤的生长。基于细胞因子信号转导的药理学干扰能够减小肿瘤、抑制癌症的生长，从而为肿瘤预防和治疗提供新的方法[28]。总之，免疫细胞和炎性细胞产生的细胞因子是重要的肿瘤促进机制，在最初的抗瘤微环境下给恶性细胞提供持续的生长和存活的信号。然而，炎症和肿瘤发生之间的联系并非单向的，很多癌蛋白能够活化信号通路，促进促炎细胞因子和趋化因子(如IL-6、IL-8、IL-1β等) 的产生[29]。

3小结

近十年来，研究者对癌症和炎症反应的不同机制有了深入的了解，为癌症的预防和治疗提供了新的思路。抗肿瘤药物除了可针对肿瘤微环境抗炎治疗外，还可通过自然基因变异的方式来影响炎症和免疫。炎症与肿瘤关系的研究显示，大多数癌症是可以预防的。深入研究炎症促进肿瘤发生的机制，有助于在炎症阶段即阻断肿瘤的发生，这对于肿瘤的预防有重要的意义，也为降低人群患癌症的风险提供了新的预防方法。

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摘要：炎症在肿瘤发生、发展中的作用受到广泛关注。慢性炎症或组织损伤导致的持续性炎症反应通过基因损伤或促炎性因子促进细胞转化,从而诱发慢性炎症以及肿瘤生长。在肿瘤发展的不同阶段，炎症反应发挥了决定性作用，包括肿瘤的发生、发展、恶性转化、浸润和转移等。炎症也影响了免疫监视和对治疗的反应。该文就炎症促进肿瘤发生、发展的研究进展予以综述。

关键词：癌症；肿瘤；炎症；炎性因子；预防

Research Progress in Inflammation Promoting Tumor DevelopmentLIQi-song,CUIYu-bao.(FacultyofMedicalLaboratory,YanchengInstituteofHealthSciences,Yancheng224005,China)

Abstract:Currently,the role of inflammation in tumors development has caused widespread concern.Chronic inflammation or tissue damage resulted persistent inflammation promote cell transformation through genetic damage or pro-inflammatory cytokines,and thereby induce chronic inflammation and tumor growth.Inflammatory responses play decisive roles at different stages of tumor development,including initiation,development,malignant conversion,invasion,and metastasis.Inflammation also affects the immune surveillance and response to therapy.Here reviews the research progress of inflammation promoting tumor occurrence and development.

Key words：Cancer; Tumor; Inflammation; Inflammatory cytokines; Prevention

收稿日期：2014-10-27修回日期：2015-01-12编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金(30660166；NS-FC81001330)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.014

中图分类号:R730.2

文献标识码:A

文章编号：1006-2084(2015)16-2918-03