氯吡格雷个体用药反应多样性的研究进展

许　玲(综述)，李守霞(审校)

(邯郸市中心医院检验科，河北 邯郸 056000)

氯吡格雷个体用药反应多样性的研究进展

许玲△(综述)，李守霞※(审校)

(邯郸市中心医院检验科，河北 邯郸 056000)

摘要：作为强效的抗血小板药物，氯吡格雷已成为抗栓治疗的中坚力量。然而，其并未使全部服用患者受益，究其原因是患者对其吸收和代谢情况各有差异。氯吡格雷反应多样性的研究目前主要集中在个体基因多态性与不同药物的相互作用方面，对其反应多样性的基因多态性研究可根据氯吡格雷在人体内代谢及作用过程分为吸收环节、转化环节、作用位点环节等。

关键词：血小板聚集；氯吡格雷；基因多态性；药物相互作用

氯吡格雷本身无抗血小板作用[1]，属于一种腺苷二磷酸受体拮抗剂的药物前体，小肠黏膜将其吸收后，由细胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)转化成活性代谢产物，与血小板膜表面腺苷二磷酸受体P2Y12结合，两者结合后可阻断腺苷二磷酸与之结合后所继发的血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa复合物的活化，抑制血小板聚集[2]。研究发现，部分长期、足量使用氯吡格雷的患者，有血栓、心源性猝死等严重不良心脏事件的发生[3]。推测氯吡格雷疗效受限于基因多态性及与其他药物,如质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs的相互作用和起效缓慢等方面[4]。Malek等[5]将氯吡格雷抵抗归因为基因多态性、血小板活化的交替途径、药物治疗前血小板的活化状态、药物吸收度及药物的相互作用等。现就近年来氯吡格雷个体反应多样性的相关研究予以综述。

1氯吡格雷反应差异的基因多态性研究

1.1氯吡格雷反应多样性的吸收环节人类多药耐药基因(multidrug resistance，MDR)主要由MDR1和MDR2两种基因组成，其中MDR1基因在机体耐药过程中起主要作用[6]，属于腺苷三磷酸结合盒(adenosine triphosphate binding cacsette，ABC)转运体超家族[7]。ABC转运蛋白构成了人类基因组中最大的人工编码蛋白质家族之一[8]，其突变会引起几种遗传功能紊乱。许多ABC转运蛋白参与了药物、外来物质、内源性物质及离子的膜运输，从而表现出广泛的生物学功能[9]。MDR1基因是ABC转运蛋白超家族的重要成员之一，也是第一个被发现和多药耐药相关的药物转运蛋白，其表达产物是P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)，为跨膜ATP依赖性分子泵。研究显示，氯吡格雷在小肠的吸收受到ABC家族B成员1(ATP-binding cassette subfamily B member 1，ABCB1)基因编码的肠道外排P-gp的调控[10]。ABCB1基因在人体许多正常组织中均有表达，例如：在肠、胎盘、血脑屏障、肾及肝等中表达活跃，且与细胞的分泌和出胞作用有关[11]，对许多临床常用药物的体内吸收、分布、排泄等方面存在影响。研究发现，ABCB1基因单核苷酸多态性与ABCB1基因功能和P-gp的表达及功能的改变密切相关[12]。单核苷酸多态性在遗传学中的广泛应用，有助于阐明个体表型差异的原因。依据目前研究状态得知，ABCB1基因存在50多个单核苷酸多态性，其中关于26外显子C3435T的基因多态性与ABCB1及P-gp的功能和表达的相关性研究最多。Leschziner等[13]认为，C3435T是沉默突变，仅C3435T本身的多态性不太可能是引起耐药的直接原因，同时指出用C3435T预知临床耐药还为时过早。而另一项研究发现，尽管26外显子3435位点是沉默突变(C→T)，不影响编码蛋白的氨基酸序列，但是该突变可影响P-gp的功能和表达[14]。

1.2氯吡格雷反应多样性的转化环节参与药物代谢的 CYP450亚型主要有CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2A6、CYP2E和CYP2D6，它们存在着不同的基因型和表型。与氯吡格雷代谢相关酶(包括CYP3A5和CYP2C19等)的活性在人群散布中呈明显的遗传多态性，即一个或多个等位基因发生突变而产生遗传变异，其代谢药物的能力明显不同，其多态性与患者的临床预后密切相关。在众多相关酶中，CYP2C19成为人们关注的焦点。近来研究表明，CYP2C19基因多态性位点CYP2C19*2、CYP2C19*3及CYP2C19*17与氯吡格雷的代谢密切相关[15]，可影响氯吡咯雷的疗效及安全性。研究表明，稳定的冠状动脉疾病患者服用氯吡格雷后血小板功能被抑制，此现象的发生与CYP2C19*2变异体和氯吡格雷的活性代谢物减少密切相关[16]。大多数CYP2C19的等位基因与酶功能下降相关。在亚洲人群中几乎100%的氯吡格雷弱代谢者主要归因于编码CYP2C19酶的基因位点突变[17]。携带CYP2C19*1的患者对氯吡格雷的代谢功能完好，而CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*4、CYP2C19*5、CYP2C19*6、CYP2C19*7和CYP2C19*8均是氯吡格雷低反应的基因类型。其中CYP2C19*2多态性最为常见。一项大样本研究对2485例接受经皮冠状动脉介入治疗的患者进行分析显示，携带CYP2C19*2等位基因是发生支架内血栓形成的独立危险因素[18]。de Morais等[15]发现，CYP2C19变异位点位于基因第5外显子，信使RNA第681位点G→A变异，即蛋白的第227个氨基酸位点，产生异常的剪接位点，导致第5外显子40个碱基缺失，翻译时第215～227位点氨基酸缺失，只产生一个仅有234个氨基酸的截断的蛋白质，该蛋白质因缺少了血红素结合功能区而丧失功能。Simon等[19]的研究发现，在接受氯吡格雷治疗的2208例急性心肌梗死患者中，携带任意2个CYP2C19功能缺失性等位基因者，1年心血管事件发生率显著升高。Shuldiner等[20]研究发现，携带1个或2个CYP2C19*2基因的患者服用氯吡格雷后抗血小板功能较未携带者分别降低6%和14%。而另一项研究数据表明，CYP2C19基因多态性与福建汉族患者氯吡格雷疗效无明显相关性，但尚需扩大样本量进一步研究[21]。

1.3氯吡格雷反应多样性的作用位点环节P2Y12受体是氯吡格雷的作用靶点，氯吡格雷活性产物能不可逆阻断P2Y12受体，进而抑制血小板聚集，由此推断，P2Y12基因多态性可能是氯吡格雷反应多样性的因素之一。 氯吡格雷进入体内后经CYP450转化成有活性的代谢产物，与血小板膜表面腺苷二磷酸受体P2Y12结合，此过程具有选择性且不可逆。P2Y12受体与腺苷二磷酸高亲和力的结合，在增强血小板颗粒释放，血栓烷的产生，维持GPⅡb/Ⅲa活化及稳定血小板聚集中起重要作用[22]。P2Y12受体常见突变位点有iT744C、C34T和G52T，研究显示，其中iT744C CC型与氯吡格雷抵抗的发生可能有关，但不如CYP2C19*2基因突变致氯吡格雷抵抗的影响大[23]；C34T C→T的突变可能导致个体氯吡格雷抵抗，其作用的发挥独立于CYP2C19*2基因多态性[24]；个体发生氯吡格雷抵抗与G52T G→T基因无关[25]。另有研究表明，P2Y12受体C34T和G52T基因多态性在中国汉族健康人群和冠状动脉粥样硬化性心脏病患者中分布无明显差异，并且对氯吡格雷抗血小板聚集的疗效无明显影响；介入治疗后服用氯吡格雷临床预后与血小板腺苷二磷酸受体P2Y12基因C34T位点多态性无明显相关性[26]。单独的特殊基因多态性并非是个体对氯吡格雷多样性应答的原因，P2Y12受体G52T基因多态性可能与冠状动脉介入治疗术后患者氯吡格雷反应变异性没有关联[3]。P2Y12受体iT744C多态性，无论是在短期用药或长期用药治疗过程中均不影响血小板聚集[27-28]。

2氯吡格雷个体反应差异的药物相互作用研究

PPIs的作用机制与氯吡格雷相同，均需要通过CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝脏代谢而发挥作用。个体同时服用PPIs与氯吡格雷时，两者竞争性地与CYP450同工酶的相同位点结合，而产生药物之间的相互作用，CYP450同工酶相对亲和力的大小直接影响服药后的结果，即高亲和力化合物将与酶结合的同时抑制了低亲和力化合物的生物转化。对于PPIs有可能降低氯吡格雷的抗血小板药效的说法存在争议，部分研究结果不一。有研究发现，PPIs除降低氯吡格雷的抗血小板药效外，还可增加心血管不良事件的发生率和病死率[29-30]。而近期报道指出，PPIs并不影响氯吡格雷的抗血小板药效[31]。此外，有研究发现，除PPIs外，H2受体拮抗剂同样可以降低氯吡格雷的抗血小板药效[32]。基于新的实验结果，氯吡格雷与PPIs存在相互作用的理由不充分。同时，有研究指出，2型糖尿病患者的血小板受体对氯吡格雷的敏感性下降，2型糖尿病患者血小板P2Y12受体途径异常可能是血小板功能亢进的重要原因之一[33]。在正常人，胰岛素对P2Y12途径有抑制作用，而2型糖尿病患者由于血小板存在胰岛素抵抗，导致P2Y12途径的高敏感性，许多2型糖尿病对普通剂量的抗血小板药物反应性降低，但是加大P2Y12阻断剂的剂量后可能会克服这种耐药现象。

3小结

基因多态性在氯吡格雷反应变异性中具有重要作用，但目前是否对所有服用氯吡格雷的患者进行基因测序仍存在较大争议。同时，并非所有携带无功能基因的患者均存在低代谢、低反应现象，且个体基因多态性也存在着区域性差异，而个体对于氯吡格雷的敏感性是否受本身固有疾病的影响，也并无定论。而对于氯吡格雷与其他药物同服引起的疗效偏差或无作用，尚需进一步的研究及更多的结果支持。

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The Research Progress of Clopidogrel Individual Drug Response VariabilityXULing，LIShou-xia.(DepartmentofClinicalLaboratory,HandanCityCentreHospital，Handan056000，China)

Abstract：As a potent antiplatelet drug,clopidogrel has become the backbone of antithrombotic therapy.However,it isn′t helpful for all the patients.The reason is that the absorption and metabolism of clopidogrel in patients are different.Clopidogrel response diversity research is mainly focused on gene polymorphisms and drug interactions,which can be divided into absorption,transformation,function site and so on according to the metabolic and action processes of clopidogrel in human body.

Key words：Platelet aggregation； Clopidogrel； Gene polymorphism； Drug interactions

收稿日期：2015-02-05修回日期：2015-05-09编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.034

中图分类号：R453.9

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4515-03