抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化门静脉高压症的影响

房　媛(综述)，李用国(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院感染科，哈尔滨 150001)

抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化门静脉高压症的影响

房媛△(综述)，李用国※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院感染科，哈尔滨 150001)

摘要：抗病毒治疗可间接缓解乙型肝炎肝硬化门静脉高压症，部分患者甚至可获得逆转。对于抗病毒治疗缓解门静脉高压症的疗效需要考虑多种因素，如抗病毒治疗时间、体质指数、初始用药时肝脏的炎症程度以及纤维化程度等。该文就门静脉高压症与乙型肝炎病毒的关系，抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化、门静脉压力及门静脉高压症的影响进行总结和分析。

关键词：门静脉高压症；抗病毒治疗；乙型肝炎；肝硬化

门静脉高压症是指门静脉系统血运受阻、血流淤滞以及压力增高的一种病理状态。当肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)超过10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时，即为门静脉高压。当HVPG>12 mmHg时，患者可出现门静脉高压症，如脾脏肿大、腹水、食管胃底静脉曲张甚至破裂出血[1]，而门静脉压力与患者的生存率及预后密切相关[2-3]，因此，降低门静脉压力可缓解患者的病情并改善预后。现今对于乙型肝炎相关的门静脉高压症的治疗主要是对症治疗，而非病因治疗。现对抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化门静脉高压症的影响进行介绍。

1乙型肝炎肝硬化和门静脉高压的关系

85%～95%的门静脉高压是由肝硬化是引起的，在我国肝硬化较主要的病因是乙型肝炎病毒感染[4]。关于门静脉高压的发生机制，目前有3种学说[5]。

1.1“后向血流学说”Benoit等[5]早先发现脾肿大和门静脉血流动力学增加与脾动脉血流量增加有关，但随着肝脏病理学方面的研究发现，肝纤维化和假小叶的形成压迫了肝内小静脉和肝窦，门静脉回流受阻，因而“后向血流学说”认为门静脉系统阻力增加是门静脉高压的主要原因。

1.2“前向血流学说”该学说认为肝硬化形成后，全身扩血管物质代偿性增加，内脏及外周血管广泛舒张，门静脉血流量增加，门静脉主动性淤血，从而维持和加重门静脉高压。

1.3“液递物质学说”该学说认为，肝损害使肝脏对血管活性物质如一氧化氮、前列环素、内皮素的灭活减少，侧支循环的形成又帮助血管活性物质避免被灭活，从而使机体内液递物质的浓度出现异常，继而全身血流动力学发生改变，导致门静脉高压。

综上3种学说，考虑乙型肝炎肝硬化所致的门静脉高压是由于乙型肝炎病毒长期、反复作用于肝脏后，肝细胞广泛变性、坏死，肝脏纤维组织增生形成纤维间隔，包绕再生结节，将肝小叶重新分割，形成假小叶，即形成肝硬化；又由于此时肝细胞排列紊乱，压迫小叶下静脉、中央静脉及肝静脉窦，导致门静脉回流受阻，肝动脉与门静脉之间形成异常吻合支，使动脉血进入门静脉系统，从而引起门静脉压力增高；肝硬化时肝脏对血管活性物质的灭活能力下降，致使全身血流动力学发生改变，进而影响了门静脉压力。此外，肝硬化合并肿瘤压迫、门静脉血栓或癌栓阻塞、门静脉海绵状变性等[6]也会使门静脉压力进一步增加。

2抗乙型肝炎病毒药物的选择

抗乙型肝炎病毒的药物包括干扰素和核苷(酸)类似物。干扰素适用于病毒载量较低、谷丙转氨酶较高、无皮肤病且年轻的女性患者[7]，治疗期间需密切观察骨髓抑制、血压波动等多种不良反应。干扰素禁用于失代偿期肝硬化患者，代偿期肝硬化患者也应谨慎用药。而核苷(酸)类似物是一类起效快、用药方便、适用人群广，但停药困难的口服药物，大部分肝硬化患者需要终生用药[8]。在选择抗病毒药物时，除了要考虑患者的病毒定量、肝功能、病毒携带时间以及自身免疫性疾病等情况外，还需要考虑患者的经济及工作需求。中国大部分乙型肝炎患者经济条件较差，多需要体力劳动而无法耐受干扰素的多种不良反应，尤其是进展至肝硬化的患者，多合并脾功能亢进、食管胃底静脉曲张，干扰素的使用可使血小板进一步减少，加重出血倾向。因而核苷(酸)类似物是乙型肝炎肝硬化患者首选药物。

3抗病毒治疗的作用

3.1抗病毒治疗可改善乙型肝炎肝纤维化研究发现，对于乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)阴性的慢性乙型肝炎患者，应用阿德福韦酯抗病毒治疗4～5年后，有63%的患者获得肝脏组织学改善[9]。Chang等[10]对57例慢性乙型肝炎患者应用恩替卡韦抗病毒治疗3～7年，88%的患者其Ishak纤维化评分下降 1分，并且在该研究中初始治疗时肝硬化Ishak纤维化评分为4分者有10例，其中有4例获得了明显改善。以上研究表明，一定程度的乙型肝炎肝纤维化患者进行有效的抗病毒治疗后，其肝脏组织学可获得改善。

3.2抗病毒治疗可逆转乙型肝炎肝硬化Marcellin等[11]对348例慢性乙型肝炎患者应用替诺福韦酯抗病毒治疗，5年后进行肝组织活检发现，304例患者获得组织学改善(Knodell 炎症评分降低≥2分，且未向纤维化方向进展)，176例患者获得肝纤维化逆转(Ishak评分降低≥1分)，96例初始为肝硬化者(Ishak评分≥5分)，治疗后71例Ishak评分降低≥1分。研究提示，肝硬化抗病毒治疗后可逆转至肝纤维化状态。抗病毒治疗不仅可以抑制病毒复制，而且在一定程度上可以改善肝脏炎症程度，甚至逆转肝纤维化、肝硬化。

3.3肝硬化逆转的条件对HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者应用拉米夫定治疗3年后发现，有65%患者出现病毒耐药，并且这部分患者的肝脏组织学变化并不明显[12]。提示肝脏组织学改善的前提是有效的抗病毒治疗，即获得持续的病毒学应答才有可能改善乙型肝炎肝硬化。另外，Schiff等[13]对应用恩替卡韦治疗的慢性乙型肝炎患者在治疗前、治疗1年以及治疗6年时进行肝组织活检，结果发现，用药6年后肝组织学的改善情况较用药1年时更加明显，提示肝硬化获得好转与应用抗病毒药物治疗的时间有关，治疗时间越长，肝脏组织学改善越明显。而Marcellin等[11]对252例治疗前无肝硬化的乙型肝炎患者应用抗病毒治疗5年发现，135例患者无明显组织学改善，其中12例纤维化评分增加，有3例进展至肝硬化水平。对12例纤维化评分增加者进行多因素分析后发现，肝纤维化进展与体质指数及糖尿病相关。Berzigotti等[14]认为，肥胖与肝硬化的进展密切相关。因此，对于乙型肝炎肝硬化患者，其肝脏组织能否在抗病毒治疗后真正改善，还需要综合多方面分析，包括患者选择的药物种类、是否有病毒学应答、体质指数、是否合并有糖尿病、肝脏炎症程度和纤维化程度等。

4抗病毒治疗对门静脉高压症的影响

4.1抗病毒治疗可降低HVPG我国正常人的门静脉压力为13～24 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，门静脉压力测量包括直接测量法(术中插管至门静脉主干进行测压)和间接测量法(插管至肝静脉测量HVPG)[15]。当HVPG>10 mmHg时即为门静脉高压。Manolakopoulos等[16]研究发现，应用拉米夫定治疗HBeAg阴性的乙型肝炎肝硬化患者12个月后，19例患者中有18例HVPG降低，13例初始HVPG>12 mmHg者，抗病毒治疗后10例降低到12 mmHg以下。此外，在丙型肝炎抗病毒治疗中也发现，获得持续病毒学应答和组织学应答的患者HVPG也出现降低[17]。这可能是由于有效的抗病毒治疗后，肝脏组织学得到改善，门静脉系统的阻力降低，HVPG降低[18]，提示抗病毒治疗对门静脉压力有间接降低的作用。

4.2抗病毒治疗对脾脏的影响动物实验表明，大鼠肝硬化模型中脾脏红髓面积增大，白髓面积缩小，脾脏纤维组织增生[19]。临床研究发现，肝硬化患者行肝移植保脾手术后，门静脉压力可获得显著降低，并且脾脏的组织形态学可获得改善[20]。此外，肝移植保脾术后，患者脾大、脾功能亢进可得到缓解，脾脏上下径、厚度以及脾静脉直径明显缩小，白细胞、血小板值得到恢复[21]，这可能与肝移植后门静脉高压降低，脾脏淤血减轻，血小板停留在脾脏的时间缩短并减少了网状内皮细胞对血小板的破坏有关[22]。由此推论，乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗后肝脏组织学得到改善，其门静脉系统的阻力降低，与肝移植术后的效果相似，从而可缓解脾大和脾功能亢进。这种现象已在临床中得到证实。综上所述，抗病毒治疗可在一定程度上缓解乙型肝炎肝硬化门静脉高压症患者的脾肿大和脾功能亢进。

4.3抗病毒治疗对食管胃底静脉曲张的影响食管胃底静脉曲张是门静脉高压症常见的症状之一，30%的代偿期肝硬化患者可发生食管胃底静脉曲张破裂出血，80%的失代偿期肝硬化患者可发生食管胃底静脉曲张破裂出血，病死率高达20%[23]。对食管胃底静脉曲张患者行肝移植术后随访发现，86.1%的患者术后3个月食管胃底静脉曲张消失[24]，提示门静脉高压解除后，食管胃底静脉曲张可获得逆转。那么对于乙型肝炎患者，抑制病毒复制后是否也能达到肝移植后相似的效果呢？研究发现，抗病毒治疗可降低乙型肝炎肝硬化患者食管胃底静脉曲张出血的发生率和再出血率，并减轻食管胃底静脉曲张的程度[25]。此外，《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识》指南中提出了病因治疗[26]，即对乙型肝炎肝硬化所致的门静脉高压、食管胃底静脉曲张需要进行抗病毒、抗纤维化治疗，以降低门静脉压力，预防食管胃底静脉曲张和消化道出血。因此，抗病毒治疗不但可缓解肝脏的组织学表现，还可以缓解食管胃底静脉曲张，改善肝硬化门静脉高压症的症状。

5小结

抗病毒治疗可在一定程度上改善乙型肝炎肝硬化及门静脉高压症，缩小脾脏，缓解脾功能亢进和食管胃底静脉曲张。但改善门静脉高压症的条件还有待进一步研究，其可能与患者的体质指数、是否合并糖尿病、肝硬化的程度以及抗病毒治疗后是否获得持续病毒学应答、生化学应答、组织学应答等有关。无论如何，抗病毒治疗对于乙型肝炎肝硬化门静脉高压症患者是重要而不可忽视的。

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Influence of Antiviral Therapy on HBV-related Cirrhotic Portal HypertensionFANGYuan,LIYong-guo.(DepartmentofInfectiousDisease,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Antiviral therapy may indirectly relieve the portal hypertension and even reversion in some patients.However,many factors should be considered for the therapeutic outcome of antiviral treatment,such as the durating of antiviral therapy,body mass index,the degree of the inflammation and fibrosis of the liver at the initiation of the treatment and so on.Here is to summarize and analyze the relationship between hepatitis B virus and portal hypertension,the effect of antiviral therapy on hepatitis B cirrhosis and portal hypertension.

Key words:Portal hypertension; Antiviral therapy; Hepatitis B; Liver cirrhosis

收稿日期：2014-12-22修回日期：2015-04-28编辑：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.031

中图分类号:R512.6

文献标识码:A

文章编号：1006-2084(2015)24-4507-03