H2受体拮抗剂预防低剂量阿司匹林相关上消化道损伤的研究

莫　晨(综述)，徐铭宝(审校)

(1.解放军总医院消化科，北京100853； 2.武装警察部队总医院干部病房二科，北京100039)



H2受体拮抗剂预防低剂量阿司匹林相关上消化道损伤的研究

莫晨1,2△(综述)，徐铭宝2※(审校)

(1.解放军总医院消化科，北京100853； 2.武装警察部队总医院干部病房二科，北京100039)

摘要：随着低剂量阿司匹林(LDA)在心脑血管疾病一级预防及二级预防中的广泛应用，LDA相关上消化道损伤的发病率逐年增加。质子泵抑制剂(PPI)能够有效预防LDA相关的上消化道损伤，但长期应用PPI的不良反应、价格及其与氯吡格雷的相互作用，使PPI的预防作用受到质疑。传统的抑酸药物H2受体拮抗剂(H2RA)再次受到关注。该文就H2RA对LDA相关上消化道损伤的预防效果及与PPI的疗效比较予以综述。

关键词：上消化道损伤；H2受体拮抗剂；质子泵抑制剂；低剂量阿司匹林；预防

随着低剂量阿司匹林(low-dose acetylsalicylic acid,LDA)在心脑血管疾病预防中的日益广泛应用，LDA相关上消化道损伤(包括胃十二指肠黏膜糜烂、溃疡及上消化道出血)的发病率逐年增加。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)能够有效预防LDA相关的上消化道溃疡及出血[1-2]。由于长期应用PPI的不良反应、价格及与氯吡格雷的相互作用，H2受体拮抗剂(histamine 2 receptor antagonists,H2RA)再次受到关注，2009年，Taha等[3]研究证实，标准剂量的法莫替丁能够减少LDA相关的胃肠道损伤。随后，2010年，美国心脏病学会/美国心脏学会/美国心血管造影和介入学会共识指出，H2RA对于低风险胃肠道出血患者可能是一个合理的替代[4]。现就H2RA对LDA相关上消化道损伤的预防效果及与PPI的疗效比较予以综述，以期为临床合理用药提供最佳证据。

1LDA相关上消化道损伤的机制

LDA通过局部作用和全身作用产生消化道黏膜损伤，其中全身作用是主要损伤原因。在局部，LDA对消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜上皮，导致胃酸逆向弥散；在全身，组织前列腺素(prostaglandin，PG)通过2条途径进行代谢，即环加氧酶(cyclo-oxygenase,COX)-1和COX-2途径，其中COX-1是主要代谢途径；PG通过COX-1途径发挥多种功效，尤其是促进胃十二指肠的细胞保护、肾灌注和血小板活性，而COX-2经炎性刺激物诱导PG，介导炎症、疼痛和发热[4]。PG能够增加黏膜血流量、刺激黏液和碳酸氢盐的合成与分泌、促进上皮细胞增生，从而起到重要的胃黏膜保护作用。PG对于维持完整的胃肠道防御和正常血小板功能是必不可少的。因此，抑制PG合成损害了保护因子，导致胃肠黏膜对胃酸、胃蛋白酶和胆盐的易患性，PG生成的减少有利于消化性溃疡形成和胃肠道并发症的发生。LDA作为非选择性非甾体类消炎药，主要通过抑制COX-1途径阻碍PG的合成，促进了消化道溃疡的形成和出血[5]。

2LDA相关上消化道损伤的流行病学特点

2.1LDA相关上消化道损伤的患病率及发病率长期服用LDA导致的上消化道损伤的发病率已有调查。Yeomans等[5]在对187例患者的回顾性研究中发现，LDA相关溃疡和糜烂的患病率分别为10.7%(95%CI6.3%～15.1%)和63.1%。Ishikawa等[6]在队列研究中计算了LDA使用者的消化道出血累计发生率为2.65% (95%CI2.56%～2.74%)。包括14项安慰剂对照研究的荟萃分析显示，LDA导致消化道出血的绝对危险为每年0.12%(95%CI0.07～0.19)，并与剂量相关[7]。在一项纳入903例服用LDA患者的研究中，需要住院的上消化道出血患者为4.5%[8]；在另一项纳入27 694例服用LDA患者的研究中，上消化道出血的患病率为2.6%[9]。

2.2LDA相关上消化道损伤的危险因素在我国2012年修订的抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识中指出，使用抗血小板药物易发生消化道损伤的人群包括65岁以上的老年人；有消化道出血、溃疡病史者；有消化不良或有胃食管反流症状者；双联抗血小板治疗的患者；合用华法林等抗凝药物的患者；合用非甾体类消炎药物或糖皮质激素的患者；幽门螺杆菌感染的患者；吸烟者；饮酒者等[10]。

2.3目前对于LDA相关消化道损伤的认识Luk[11]回顾分析了303例长期服用LDA的患者，发现只有48.5%的患者服用胃肠保护药(包括H2RA、PPI和抗酸剂)，认为内科医师对于LDA相关胃肠道并发症的认识尚不足。因此，充分认识LDA相关上消化道损伤的机制及其防治策略对于临床医师非常必要。Lanas等[12]在荟萃分析中指出，LDA能够减少患者的全因病死率(RR=0.93，95%CI0.87～0.99)，但增加了上消化道大出血的风险(OR=1.55，95%CI1.27～1.90)，联合应用氯吡格雷(OR=1.86，95%CI1.49～2.31)或抗凝剂(OR=1.93，95%CI1.42～2.61)较单用LDA风险均增加；重要的是，PPI能够减少LDA患者胃肠道大出血风险 (OR=0.34，95%CI0.21～0.57)。Lanas等[13]等通过病例对照研究发现，H2RA可降低由氯吡格雷和阿司匹林导致的胃及十二指肠溃疡出血的发生率(RR=0.65,95%CI0.50～0.85)，PPI的疗效更佳 (RR=0.33,95%CI0.27～0.39)，因此，提出抑酸剂(H2RA和PPI)可降低由抗血小板药物引起的上消化道溃疡和出血。

3应用H2RA预防LDA相关上消化道损伤

3.1H2RA的作用机制H2RA主要作用于胃壁细胞上H2受体，竞争性抑制组胺作用，可抑制基础胃酸分泌，也可抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、咖啡因与胰岛素所刺激的胃酸分泌，提高胃内pH值，防治消化性溃疡[14]。

3.2H2RA可有效减少LDA 相关胃十二指肠溃疡和出血Fujisawa等[15]回顾分析了1213例长期服用LDA的患者，其中598例(57.3%)胃镜发现胃十二指肠糜烂，72例发现有消化性溃疡(5.9%)。既往溃疡病史是发生溃疡和上消化道出血的危险因素，而H2RA是保护性因素。Nakashima等[16]在回顾性研究中发现，与安慰剂和细胞保护剂相比，H2RA对于预防LDA导致的消化性溃疡有效，且与PPI相当。Nakamura等[17]回顾分析了2811例长期服用LDA的患者，发现H2RA组和PPI组患者较单纯LDA组发生上消化道病变的OR值分别为0.60 (95%CI0.31～1.17)和0.40 (95%CI0.19～0.86)。Fukuda等[18]对125例服用LDA的患者进行了前瞻性研究，通过有序Logistic回归分析，发现应用H2RA和PPI患者的胃黏膜病变评分增加值的OR值分别为0.20和0.09，提示应用H2RA和PPI均可预防LDA相关的胃黏膜损伤。2009年的法莫替丁预防低剂量阿司匹林服用者消化性溃疡及食管炎(FAMOUS)研究是一项Ⅲ期双盲的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)，该研究评价了应用法莫替丁(20 mg/d)预防服用LDA患者消化性溃疡和食管炎的疗效，共纳入404例长期口服LDA的心脑血管及糖尿病且胃镜未发现溃疡病及食管炎的患者，随机接受法莫替丁20 mg，每日2次和安慰剂每日2次，12周后行胃镜检查，发现与安慰剂相比，法莫替丁可有效预防服用LDA患者胃溃疡(OR=0.20，95%CI0.09～0.47，P=0.0002)、十二指肠溃疡(OR=0. 05，95%CI0.01～0.40，P=0.0045)和糜烂性食管炎(OR=0.20，95%CI0.09～0.42，P<0.0001)的发生[3]。Tricco等[19]在其荟萃分析中纳入了4个RCT共498例患者，比较了H2RA与安慰剂对于减少上消化道出血和消化性溃疡的效果，结果发现，H2RA能够减少服用2周或更长时间阿司匹林患者的胃肠道损伤，但同时指出，因为纳入的研究数量较少，对其结果应当谨慎地做出解释。

4H2RA与PPI预防LDA相关上消化道损伤的疗效比较

4.1H2RA与PPI预防LDA相关上消化道损伤的疗效相当FAMOUS研究提出高剂量H2RA可作为PPI的替代预防LDA相关上消化道出血[3]。Nakashima等[16]在随后的RCT中，比较了H2RA和PPI治疗LDA相关消化性溃疡的疗效，发现H2RA和PPI疗效相当，因此，支持H2RA替代PPI用于预防LDA相关上消化道溃疡。Yasu等[20]在回顾性队列研究中纳入了743例药物洗脱支架术后双联抗血小板治疗的患者，其中H2RA组296例，空白对照组447例，随访1年的上消化道出血和主要心脏不良事件发生率；治疗组和对照组上消化道出血发生率分别为0.7%和2.7%(P= 0.049)；治疗组和对照组心脏主要不良事件发生率分别为10.5%和12.1%(P= 0.447)，因此认为，H2RA能够替代PPI有效预防双联抗血小板治疗患者的上消化道出血。但该研究为回顾性研究，未纳入同期采用PPI治疗的患者，患者的危险程度未明确，故存在选择偏倚，尚需严格设计的RCT来比较H2RA与PPI的疗效及心血管不良反应。

4.2预防LDA相关消化道损伤，H2RA不如PPI有效在一项纳入987例LDA及氯吡格雷双联抗血小板治疗的队列研究中，PPI组(OR=0.04， 95%CI0.002～0.21)较H2RA组(OR=0.43，95%CI0.18～0.91)发生上消化道出血的风险更低[21]。联用兰索拉唑或法莫替丁与低剂量阿司匹林患者胃十二指肠溃疡/糜烂患病率(OITA-GF2)研究指出，兰索拉唑15 mg/d预防LDA相关胃十二指肠损伤较法莫替丁40 mg/d更为有效[22]。Ng等[23]的一项RCT纳入了130例LDA相关溃疡或糜烂的患者，比较法莫替丁和泮托拉唑预防溃疡或糜烂复发的疗效，发现法莫替丁组和泮托拉唑组的胃肠道出血的发生分别率为7.7%和 0%(95%CI0.0226～1.0;P=0.289)，得出高剂量法莫替丁预防胃肠道出血的疗效次于泮托拉唑。随后Ng等[24]又进行了一项双盲的RCT，比较埃索美拉唑与法莫替丁在急性冠状动脉综合征或心肌梗死患者中胃肠道出血的预防效果，共纳入311例患者，随机进入埃索美拉唑组(163例)和法莫替丁组(148例)，平均随访19.2个月和17.6个月；结果埃索美拉唑组1例 (0.6%) 出现上消化道出血，而法莫替丁组为9例(6.1%) (对数秩检验,P=0.0052,HR=0.095,95%CI0.005～0.504)，结论认为预防抗血小板药物导致的上消化道出血，埃索美拉唑优于法莫替丁。以往有研究表明，幽门螺杆菌感染是诱发LDA相关上消化道出血的独立危险因素，但该研究未检测幽门螺杆菌的感染状况，消化道终点事件的发生是否存在幽门螺杆菌与LDA的双重作用尚不能明确，因此该研究存在一定的选择偏倚[25]。

5小结

H2RA作为传统的抑酸药，其价格便宜，不良反应轻微，并与氯吡格雷无竞争性抑制作用，可有效减少LDA 相关胃十二指肠溃疡和出血。但H2RA能否替代PPI用于预防LDA相关上消化道损伤尚有争议。有的研究认为H2RA与PPI疗效相当；但近期的2个RCT认为H2RA疗效次于PPI。今后需要设计更为科学的多中心大样本的RCT来评价H2RA与PPI的疗效，以期为临床合理用药提供最佳证据。

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The Prevention of the Low-dose Aspirin Associated Upper Gastrointestinal Injuries by H2Receptor AntagonistMOChen1,2,XUMing-bao2.(1.DepartmentofGastroenterologyandHepatology,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100853,China； 2.CadreWardNo.2,theGeneralHospitalofArmedForcePolice,Beijing100039,China)

Abstract：With the widely use of low-dose aspirin(LDA) in the primary and secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular diseases,the incidence of LDA associated upper gastrointestinal injuries increases year by year.Proton pump inhibitors(PPI) have been improved to be effective to prevent the occurrence of LDA associated gastrointestinal injury,though the prevention effect of PPIs has been questioned for their adverse reactions,price and interactions with clopidogrel.Histamine 2 receptor antagonists(H2RA),the traditional acid suppression drugs,has gained attentions again.Here is to make a review of H2RA in the prevention of LDA associated gastrointestinal injuries and comparison with PPI′s effect.

Key words：Upper gastrointestinal injury; Histamine 2 receptor antagonist; Proton pump inhibitor; Low dose aspirin; Prevention

收稿日期：2014-08-11修回日期：2014-12-07编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.039

中图分类号：R573.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2601-03