survivin在肝癌中的临床应用研究进展

李璐蓉，黄晓丹(综述)，季国忠(审校)

(南京医科大学第二附属医院消化医学中心 南京医科大学消化内镜研究所，南京 210011)



肿瘤医学

survivin在肝癌中的临床应用研究进展

李璐蓉△，黄晓丹△(综述)，季国忠※(审校)

(南京医科大学第二附属医院消化医学中心 南京医科大学消化内镜研究所，南京 210011)

摘要：survivin是凋亡抑制蛋白家族的成员，具有在肝癌组织中高表达的特点。研究发现，survivin 参与肝癌细胞的增殖、凋亡抑制及血管形成，对肝癌的辅助诊断、转移判断、预后评估有重要意义。通过多种方法，如反义寡核苷酸技术、RNA干扰技术等特异性地抑制survivin基因的表达可以表现出一定的抗肝癌效应，因此认为以survivin为潜在的基因靶点作为肝癌治疗的新思路有较好的应用前景。

关键词：肝癌；survivin；临床应用

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，其恶性程度极高，且预后较差。据世界卫生组织2008年统计，全球每年新发病748 300 例，死亡695 900例，其中50%以上发生在中国[1]。其发病率位居恶性肿瘤第6位，是肿瘤相关死亡的第2位[2]。survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成员，是迄今发现的最强大的凋亡抑制蛋白，也是唯一既有细胞周期调节作用又能有效阻断3条凋亡途径的凋亡抑制蛋白[3]。survivin在肝癌中有一定的组织学分布特点，参与肝癌的发生、发展及转移，通过多种方法特异性地抑制肝癌细胞中survivin的表达，表现出一定的抗肿瘤作用。因此，survivin可能成为肝癌基因治疗的新靶点[4]。现就survivin在肝癌中临床应用的研究进展予以综述。

1survivin的结构

survivin基因是1997年由Ambrosini等[5]用效应细胞蛋白酶受体1互补DNA在人类基因组文库中筛选克隆出来的，其定位于染色体17q25，全长14.7 kb，由3个内含子和4个外显子组成。survivin基因所编码的蛋白被证实为凋亡抑制蛋白家族的新成员，含有142个氨基酸，相对分子质量仅为16 500，是凋亡抑制蛋白家族中相对分子质量最小的成员，也是迄今为止最强的凋亡抑制蛋白；与其他凋亡抑制蛋白成员结构不同的是：①其氨基末端仅含有1个保守的杆状病毒凋亡抑制蛋白重复序列结构，由4个小α螺旋阶段包绕1个反向平行的β片层构成，该结构与二聚体形成以及蛋白-蛋白间相互作用有关，如直接作用于效应分子胱天蛋白酶(caspase)从而抑制细胞凋亡[3]；②其羧基末端缺乏锌指结构，取而代之的是1个由40个氨基酸组成的6.5 nm长的α螺旋结构，该结构可与纺锤体微管结合从而调节细胞分裂[6-7]。

2survivin在肝癌中的表达及临床意义

survivin广泛表达于胚胎及胎儿组织，在成年终末分化组织中除子宫和胸腺有不同程度表达外，其他正常组织基本不表达，而在几乎全部的肿瘤组织中呈高表达[8]。

2.1协助诊断Nassar等[9]运用免疫组织化学技术发现，survivin在肝癌组织、良性肝脏病变、肝脏不典型增生结节、转移癌中的表达率分别为86.4%、85.7%、100%和94.3%，与人磷脂酰肌醇蛋白聚糖3相比，survivin对肝癌诊断的灵敏度较高、特异度较低。El-Attar等[10]测定了20例健康受试者、20例丙型肝炎病毒感染者和30例丙型肝炎病毒感染合并肝癌患者血清survivin和甲胎蛋白水平，发现survivin用于诊断丙型肝炎病毒感染者肝癌的灵敏度为53.3%、特异度为62.5%、诊断率为58.6%，诊断临界值为13.7 ng/L，诊断价值较甲胎蛋白小。以上研究提示，单用survivin可能不是一个很好的肝癌标志物。Mamori等[11]对22例早期诊断为肝癌的肝炎患者肝脏活检组织进行研究发现，survivin在肝癌组织中的平均表达率为62.36%，在肝炎病毒感染组织中的表达率为31.41%，两者均与血清丙氨酸转氨酶水平相关，提示血清丙氨酸转氨酶联合survivin检测或许可以协助肝癌的早期诊断。除应用联合检测以提高肝癌的诊断率外，survivin基因多态性方面的研究也对辅助肝癌诊断有一定的意义。Hsieh等[12]对中国台湾地区135例肝癌患者和496例健康者进行了survivin基因5种单核苷酸多态性的研究，结果发现，survivin+9809C/C多态性与肝癌的患病风险相关，其肝癌患病风险是野生型等位基因携带者的0.525倍；同时还发现，携带+9809 C/C纯合子的肝癌患者很少是丙型肝炎病毒感染相关的肝癌。Li等[13]发现，survivin rs8073069、rs9904341和rs1042489基因座位之间存在连锁不平衡，多因素Logistic回归分析表明，rs8073069G-rs9904341C-rs1042489T可能为肝癌的保护性单体型。

2.2判断转移金亦等[14]对206例肝癌样本研究发现，在肝癌组织中survivin阳性表达率为78.2%，且与核因子κB表达呈正相关，而在良性肝脏组织中表达率仅为11.7%；其表达与包膜侵袭、门静脉癌栓、淋巴结转移和临床分期有关；提示survivin可能在判断有无肝癌转移方面有一定的意义。而Cho等[15]研究发现，survivin蛋白表达水平与survivin基因启动子甲基化水平呈负相关；而与甲胎蛋白、肿瘤分级、分化程度以及有无血管、淋巴结侵犯无明显相关性，故认为survivin对判断肝癌是否转移无意义。

2.3评估预后Ye等[16]研究发现，55例肝癌样本中有52.7%的survivin表达阳性，主要定位于细胞质；survivin表达阳性的肝癌患者肝切除术后1年和3年复发率明显高于survivin 表达阴性的肝癌患者，而1年和3年生存率均显著低于survivin表达阴性的肝癌患者；提示survivin可能在肝癌的生物学特性中起一定作用并可能是影响预后的一大因素。Yang等[17]对63例术后肝癌标本、10例癌旁组织和10例正常肝组织研究发现，survivin在肝癌中表达率为77.8%；其表达与环加氧酶2表达呈正相关，而在正常肝组织中表达率为0%，其表达与病理分级有关；多因素Cox回归分析提示，survivin 可以作为肝癌术后患者的独立预后因素。Cho等[15]对73例肝癌术后标本研究发现，survivin表达阳性率为44%，其中胞核survivin表达阳性率为34%，与胞质survivin相比，胞核survivin表达阳性的肝癌患者复发率较高。由此认为，胞核survivin更有希望成为判断肝癌预后的标志物。但也有部分学者研究发现，survivin对肝癌预后的评估无明显意义，Guo等[18]运用免疫组织化学技术研究47例肝癌术后标本发现，survivin在肝癌组织中阳性表达率显著高于癌旁组织和正常肝脏组织，但与预后无明显相关；Augello等[19]对80例合并肝硬化的肝癌患者手术标本研究发现，survivin在肝癌组织中高表达，其信使RNA水平与肿瘤分期(pT3、pT4)、肿瘤分级(Ⅲ、Ⅳ)以及血管侵犯相关，而与患者总生存期无明显相关性。

3应用前景

研究发现，survivin在肝癌细胞中特异性高表达，与肝癌细胞增殖、凋亡抵抗、血管形成和耐药性有关，因此，特异性地抑制肝癌细胞中survivin的表达可能是治疗肝癌的新途径[20]。

3.1反义寡核苷酸技术反义寡核苷酸是人工合成的与目标信使RNA碱基互补配对的单链DNA或RNA(一般8～50个核苷酸长度)，其可特异性地与目标信使RNA结合从而抑制或封闭特定基因的表达[21]。Sun等[22]设计的survivin反义寡核苷酸(5′-ACCCATGCCGCCGCCGCCAC-3′)在体内外实验中可以剂量依赖性地下调survivin 信使RNA和蛋白水平，抑制人肝癌细胞生长，激活caspase-3相关的凋亡信号通路，并第1次在裸鼠原位移植性肝癌模型中静脉全身应用而发挥其抗肿瘤能力；随后又运用全基因寻靶技术筛选出A7、A10等有效的survivin反义寡核苷酸[23]。survivin反义寡核苷酸不仅可以促进肝癌细胞凋亡，还能提高某些抗肿瘤药物对肝癌的治疗作用。吴风云等[24]发现，聚乙烯亚胺携带survivin反义寡核苷酸可以抑制人肝癌细胞系的增殖和克隆形成，并抑制肝癌腋下移植瘤小鼠的肿瘤生长，延长其生存时间，且可增加其对氟尿嘧啶的化疗敏感性。

3.2RNA干扰技术RNA干扰是利用与靶基因同源的双链RNA在细胞内被特异性地降解为小干扰RNA(small interfering ribonucleic acid，siRNA)而触发的转录后基因沉默技术。Cheng等[25]构建的survivin RNA干扰真核表达载体转染人肝癌细胞系，可使G2/M期细胞减少、凋亡指数提高15.6%。Zhang等[26]成功构建了腺病毒介导的survivin短发夹RNA转染体系，其可导致人肝癌细胞生长抑制、G1期阻滞、有丝分裂障碍并促进凋亡，安全、有效地抑制人肝癌细胞的致瘤性并延长裸鼠生存期。Wu等[27]构建了一种RGD序列修饰的磁共振成像可见的非病毒纳米载体转运survivin siRNA(RGD-PEG-g-PEI-SPION/siRNA)，其可有效靶向转运survivin siRNA至人肝癌细胞系，从而下调survivin 信使RNA和蛋白的表达，抑制其增殖，并通过上调活化型caspase-3促进其凋亡，这为肝癌的靶向治疗和磁共振成像定位提供了新的技术平台。上述结果表明，通过RNA干扰技术下调survivin 信使RNA和蛋白的表达，可以明显抑制肝癌细胞的增殖并促进其凋亡。另外，survivin RNA干扰还可以增加肝癌细胞对某些化疗药物的敏感性。研究表明，顺铂化疗后磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路介导的survivin表达上调、凋亡减少可能与临床常见的肝癌对顺铂的耐受有关，而利用特异性的survivin siRNA在体内外均可增强肝癌对顺铂的化疗敏感性[28-29]。Song等[30]发现，特异性的survivin siRNA可以抑制survivin基因表达、逆转阿霉素耐药的人肝癌细胞系对阿霉素的耐药性，并下调肺耐药相关蛋白的表达，提示survivin siRNA可能是通过抑制肺耐药相关蛋白表达来增强肝癌细胞的化疗敏感性。Hung等[31]观察发现，survivin siRNA可以提高人肝癌细胞系对吉西他滨的治疗敏感性，这可能是通过调节葡萄糖调节蛋白78介导的内质网应激完成的。

3.3自杀基因疗法自杀基因疗法是指通过向靶细胞中导入治疗基因从而发挥抗肿瘤效应。survivin在癌组织中的转录活性增高，提示survivin启动子有癌症特异性的转录调节作用。Ahn等[32]构建了原位肝癌大鼠模型，通过尾静脉腺病毒转运的survivin启动子调控的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体基因转录扩增体系，可以靶向定位肝癌细胞，表达相关治疗基因，而避免了对正常肝细胞的影响；Kim等[33]发现，瘤内注射此体系较静脉注射应用疗效更佳。Xu等[34]构建了survivin 启动子调控去除E1A基因(924～947 bp)和E1B基因的腺病毒转运甲胎蛋白启动子调控的肝癌抑制基因1表达组件；体内外实验证明其可特异、安全、有效地抑制人肝癌细胞系生长，其机制可能是腺病毒复制引起的肝癌细胞裂解以及诱导caspase-9/caspase-3相关的线粒体凋亡途径。Wang等[35]构建了包含survivin启动子和白树毒素基因的重组质粒-pSur-Gel， 其可有效、特异、安全地抑制肝癌生长，这可能是通过诱导细胞凋亡和细胞坏死作用的结果。Zhang等[36]通过一系列体内外实验发现，131I-美妥昔单抗可以靶向肝癌细胞进行放射治疗，同时还能促进高度保守的碱基重复序列CC(A/T) 6GG修饰的survivin启动子调控的含人硫酸酯酶1基因的溶瘤腺病毒体系腺病毒的复制、人硫酸酯酶1的表达，从而促进肝癌细胞凋亡，为联合溶瘤疗法、基因治疗和放射免疫疗法治疗肝癌揭开了新篇章。

3.4核糖酶技术Fei等[37]设计了4种抗survivin 信使RNA锤头状核酶(R1、R2、R3、R4)，其可在特异位点裂解survivin 信使RNA，下调人肝癌细胞系survivin 信使RNA和蛋白水平、诱导有丝分裂障碍和caspase-3依赖的细胞凋亡，其有效性为R3>R1>R4>R2，而串联核酶R134比任何单核酶更有效；在进一步的肝癌异种移植小鼠模型中，相应的核酶/腺病毒展现了与细胞实验一致的抑制肿瘤生长能力，提示腺病毒转运R134体系有望成为肝癌新的基因治疗方法。

3.5突变体Zhang等[38]通过多腺苷二磷酸核糖聚合酶活性测定、荧光素酶实验及流式细胞技术发现，survivin显性负性突变体T34A、C84A可诱导人肝癌细胞系凋亡，而survivin双点突变体TC34.82AA展现出了更强大的促凋亡作用。

3.6小分子拮抗剂Park等[39]用人肝癌细胞系构建裸鼠荷瘤模型，予小分子拮抗剂M4N静脉或经口全身给药可安全有效地抑制肝癌生长；进一步研究发现，其机制可能是细胞分裂周期基因2、survivin 信使RNA及蛋白水平减少介导的细胞周期阻滞和细胞凋亡。

3.7免疫治疗Shen等[40]设计了一种人白细胞抗原A2限制性点突变型肿瘤相关性抗原survivin表位九肽Sur79L2，在体外刺激人白细胞抗原A2阳性肝癌患者腹水中的肿瘤相关性淋巴细胞，其中提取出的CD8+细胞毒性T细胞可以交叉识别并通过产生颗粒酶B裂解表达野生型survivin抗原的靶肝癌细胞系。以上实验结果表明，研制以Sur79L2为基础的瘤苗或许可以成为治疗survivin阳性肝癌的新方向。

4小结

survivin作为一种新型的凋亡抑制蛋白，自发现以来便备受瞩目。初步的研究已揭示，survivin与多种恶性肿瘤的发生、发展及预后密切相关。可以肯定的是，survivin的高表达与肝癌的诊断、转移及预后存在某种联系，但具体的分子机制仍有待进一步研究。作为治疗肝癌潜在的基因靶点，通过RNA干扰等新技术，沉默survivin基因可以安全、有效、特异地杀死肝癌细胞，为临床治疗肝癌提供新的方法。

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Research Advances in Clinical Application of Survivin in Hepatocellular CarcinomaLILu-rong,HUANGXiao-dan，JIGuo-zhong.(InstituteofDigestiveEndoscopyandMedicalCenterforDigestiveDiseases,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210011，China)

Abstract:Survivin is a member of the inhibitor of apoptosis,upregulated in hepatocellular carcinoma,and it is of great importance to assisted diagnosis,metastasis judgment and prognosis of hepatocellular carcinoma.It is shown to be involved in proliferation,apoptosis inhibition and angiogenesis.Multiple methods,such as antisense oligonucleotide and RNA interference technology can specifically inhibit the expression of surviving,thus presents certain anti-hepatoma effect,and is attracting considerable attention as a potential target for hepatocellular carcinoma therapies.

Key words：Hepatocellular carcinoma; Survivin; Clinical application

收稿日期：2014-04-03修回日期：2015-02-11编辑：郑雪

基金项目：江苏省卫生厅青年科研课题(Q201301)；江苏省教育厅高校自然科学研究项目(12KJD320001)；南京市科技局重点项目(201104029)；南京市医学科技发展计划青年项目(QYK11227)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.021

中图分类号：R735.7

文献标识码:A

文章编号：1006-2084(2015)14-2549-04