脂肪乳非营养作用的研究进展

张全意(综述)，丁　洁，晏馥霞(审校)

(中国医学科学院 北京协和医学院 阜外心血管病医院麻醉科，北京 100037)

脂肪乳非营养作用的研究进展

张全意△(综述)，丁洁，晏馥霞※(审校)

(中国医学科学院 北京协和医学院 阜外心血管病医院麻醉科，北京 100037)

摘要：临床上脂肪乳除了提供人体营养和能量外，其在非营养作用方面研究越来越多。 脂肪乳对布比卡因等脂溶性药物中毒导致的心功能抑制具有解毒功能，这种机制存在脂质沉积、激活电压开放的钙通道等多种理论支持。另外，脂肪乳还有减轻缺血/再灌注损伤、减少炎性因子产生、辅助治疗急性呼吸窘迫综合征、抑制自然杀伤细胞活性和抑制肿瘤生长等多种非营养作用。

关键词:脂肪乳；布比卡因中毒；缺血/再灌注损伤；急性呼吸窘迫综合征；自然杀伤细胞

脂肪乳在临床上常用于补充营养，是静脉营养的组成部分之一，为机体提供能量和必需脂肪酸，用于胃肠外营养补充能量及必需脂肪酸，预防和治疗人体必需脂肪酸缺乏症，也为经口服途径不能维持和恢复正常必需脂肪酸水平的患者提供必需脂肪酸并提供能量，主要应用在全静脉营养和肠内营养[1]。另外，在药用辅料中作增溶剂、乳化剂及油脂类的抗氧化剂，如丙泊酚、依托咪酯的溶媒。随着临床使用的增加以及进一步的实验研究，脂肪乳越来越多非营养方面的作用被发现，现将其非营养方面作用综述如下。

1临床常用脂肪乳的分类

1.1按脂肪酸碳链长短分类脂肪酸按碳链长短可分为：长链脂肪酸(含有14~24个碳)；中链脂肪酸(含有6~12个碳)；短链脂肪酸(含有2~4个碳)。

1.2根据有无双键以及双键数目分类单不饱和脂肪酸即碳链中只有一个不饱和双键；多不饱和脂肪酸即碳链中含两个或多个双键。多不饱和脂肪酸中按第1个双键的位置不同可分为n-3,6,9系脂肪酸。 二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亚麻酸属于n-3系，亚油酸、花生四烯酸、亚麻酸属于n-6系，油酸属于n-9 系[2]。

2脂肪乳的解毒作用研究

2.1脂肪乳的解毒作用1998年Weinberget等[3]首次报道了在大鼠布比卡因中毒模型中，使用脂肪乳能提高心脏复苏概率。从此以后出现了越来越多关于使用脂肪乳抢救布比卡因中毒成功的病例报道。除了布比卡因，在其他的局部麻醉药如罗哌卡因，左旋布比卡因中毒导致心脏停搏复苏过程中，脂肪乳起到了积极的作用。Rosenblatt等[4]使用长链脂肪乳成功救治布比卡因和甲哌卡因导致的顽固性心脏停搏。Litz等[5]报道了1例84岁女性在行臂丛神经阻滞时使用罗哌卡因导致心脏停搏，在复苏10 min未成功后，静脉给予20%脂肪乳100 mL 后又持续给予10 mL/min，总共给予200 mL后，病情出现好转，心搏恢复，最终患者痊愈。

随后研究发现对于亲脂性药物造成中毒的抢救中，使用脂肪乳能提高抢救成功率。Harvey和Cave[6]报道，在兔模型中应用脂肪乳能减轻普萘洛尔诱导的低血压。Arora等[7]认为脂肪乳在可卡因过量导致的心脏功能抑制方面有益处；Bologa等[8]应用脂肪乳抢救地尔硫艹卓中毒所导致的心脏功能抑制；Blaber等[9]应用脂肪乳抢救三环类抗抑郁药过量所导致的心脏抑制。英国麻醉医师协会、美国局麻和疼痛治疗协会相继将静脉脂肪乳抢救局部麻醉药物中毒应用到临床实践[10]，美国心脏高级生命支持协会也将其写入指南[11]。

研究表明，中长链脂肪乳比长链脂肪乳在逆转布比卡因诱导的血管舒张方面能力更强，而在逆转罗哌卡因和利多卡因所导致血管舒张方面作用相同，造成这种差异可能与局部麻醉药的脂溶性不同有关[12]。也有研究认为在体外实验中，与长链脂肪乳相比，中长链脂肪乳能更好地将血浆中的布比卡因析出[13]。另一研究却表明在复苏布比卡因中毒大鼠心脏停搏模型中，长链脂肪乳在治疗心脏毒性、减少复苏后心脏停搏复发、降低布比卡因血浆浓度方面优于中长链脂肪乳[14]。

2.2解毒作用的机制研究对于脂肪乳解毒的作用机制仍未完全阐明。其中脂质沉积理论认为脂肪乳能提取组织中的局部麻醉药物到脂质相中，导致组织中药物浓度下降，从而达到减轻药物毒性的目的[15]。有研究选用了两种亲脂性染料酸性蓝25和维多利亚蓝，两者的脂水分配系数分别与利多卡因和布比卡因相同，两种染料溶液分别和脂肪乳相混合，混合后染料的浓度要达到致命性、心脏毒性和神经毒性血浆中局部麻醉药的浓度。充分混匀后，超速离心样品分为脂质丰富的上层液和脂质稀少的下层液，观察发现上层液内染料增加，下层液内减少，脂水分配系数越高，效果越明显，这个实验也从侧面证明了脂质沉积理论的正确[16]。

激活电压开放的钙通道可能是脂肪乳的另一个作用机制。脂肪乳能激活心肌细胞上电压开放的钙通道，从而导致心肌收缩力增强[17]。也有研究认为脂肪乳对心肌有直接作用。在野百合碱诱导的肺动脉高压和右心室功能不全大鼠模型中，脂肪乳治疗组大鼠成活率能达到100%，能通过保持右心室压力和右心室射血分数、防止右心室增生和肺组织重构来阻止肺动脉高压诱导的右心室衰竭。在已存在严重肺动脉高压大鼠，脂肪乳能减轻肺和右心室的异常，这种保护作用可能是由于多重因素的相互作用，比如保存和激活血管再生，抑制和逆转肺组织和右心室的炎症、纤维化和增生等。其不但能阻止肺动脉高压和右心室衰竭，而且能挽救已经存在的严重的肺动脉高压[18]。

从代谢方面研究，给予脂肪乳治疗可以克服药物所导致的脂肪酸氧化代谢障碍，减少毒性物质的产生，从而产生保护作用[19]。脂肪乳可提供机体所必需的脂肪酸，增加细胞内脂肪酸含量，逆转布比卡因对酰基肉毒碱移位酶的抑制，促进心肌功能的恢复。

然而关于脂肪乳对药物中毒导致心功能抑制的益处仍存在争议。 Litonius等[20]在猪布比卡因中毒模型中发现，在心脏功能恢复、血浆布比卡因浓度和血流动力学恢复方面，脂肪乳组和林格液组的差异无统计学意义，实验结果不支持脂质沉积理论。另一项研究表明，脂肪乳对罗哌卡因中毒导致的大鼠心脏停搏无复苏效果[21]。张鸿飞等[22]观测长链脂肪乳预治疗对老年大鼠罗哌卡因心血管毒性剂量影响及复苏效果时发现，老年大鼠预治疗后罗哌卡因心血管毒性阈值升高。但长链脂肪乳的复苏效果与生理盐水相比差异无统计学意义。Mauch等[23]在布比卡因诱导的小猪心脏毒性模型中发现，在血流动力学参数和呼气末二氧化碳恢复正常方面，肾上腺素比脂肪乳更有效。

3脂肪乳与缺血/再灌注损伤的研究

缺血/再灌注损伤是临床上常见的现象，对其研究较多，也同样有多种药物和方法来减轻再灌注期间的损伤，如麻醉性镇痛药、挥发性麻醉药、缺血预处理、缺血后处理以及远端缺血预处理等多种方法。研究表明，脂肪乳在器官缺血/再灌注损伤中也具有保护作用[24-26]。

在离体大鼠肝脏缺血/再灌注模型中，缺血后通过门静脉分别灌注葡萄糖和脂肪乳后发现，与葡萄糖相比，脂肪乳能降低再灌注期间灌注液中转氨酶、乳酸脱氢酶、钾、二烯和三烯的水平。葡萄糖组灌注液中细胞色素C水平升高。细胞色素C是电子传递链中一个重要分子，它能活化下游的分子，如天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶等，经过一连串的讯息传递，从而导致细胞凋亡[24]。

Li等[25]在Langendorff灌注大鼠心脏缺血/再灌注模型中，在缺血后再灌注之前分别应用1%长链脂肪乳和0.8 μmol/L 环孢素作比较，发现脂肪乳能明显减少心肌梗死面积。与环孢素相比，脂肪乳同样能在再灌注期间减少线粒体通透转换孔的开放，从而导致钙离子内流减少，减少心肌线粒体内过氧化物生成，从而减轻再灌注损伤的程度。与环孢素不同，脂肪乳能提高心肌中蛋白激酶B和糖原合成酶激酶3β含量，蛋白激酶B能磷酸化一系列蛋白成分，通过多种途径抑制细胞凋亡；糖原合成酶激酶3β通过影响血液中葡萄糖的浓度，还可调控Bax/HKⅡ(己糖激酶2)的比例，进而影响线粒体渗透性及细胞色素C的释放，参与细胞凋亡的调控，从而减少心肌再灌注期间的凋亡，提高心脏功能的恢复。刘陕岭和刘进[26]采用Langendorff 灌流模型研究发现，脂肪乳后处理能减轻心脏缺血/再灌注损伤，可能是通过抑制心肌细胞凋亡而增强心脏机械做功,并减少乳酸脱氢酶的释放而减轻心肌缺血/再灌注损伤。

4脂肪乳抗炎和急性呼吸窘迫综合征的研究

与普通的长链脂肪乳含有n-6脂肪酸不同，鱼油脂肪乳含有较多的n-3脂肪酸，所以对于这方面的研究主要集中在n-3脂肪酸方面。 Kalish等[27]证实，在小鼠肝脂肪变性模型中外周静脉营养应用鱼油脂肪乳能改善脂质代谢，减少氧化应激，由于花生四烯酸等n-6脂肪酸减少，使炎性介质产生减少，从而发挥保护作用。Yusof等[28]给择期颈动脉内膜剥脱术患者2 g/d连续使用21 d的n-3脂肪酸口服和安慰剂相对照发现，n-3脂肪酸组患者血浆三酰甘油和E选择素水平下降，但是血浆其他脂质和炎性标志物并无区别，其分析原因可能为时间短或剂量低所造成的。

Schaefert等[29]研究比较了豆油脂肪乳和鱼油脂肪乳对野生型大鼠和血小板激活因子受体剔除大鼠对脂多糖诱导急性肺损伤模型的影响，发现在野生型大鼠模型中鱼油脂肪乳能减少白细胞浸润、降低髓过氧化物酶活性、减少蛋白渗出、减少肿瘤坏死因子α和吞噬细胞炎性因子2的产生。但是在血小板激活因子受体敲出大鼠模型没有这种作用，提示鱼油脂肪乳可能是通过血小板激活因子/血小板激活因子受体途径而发挥作用的。

在急性呼吸窘迫综合征患者中采取前瞻、随机、双盲和平衡组研究中发现，使用鱼油脂肪乳组白三烯B4、血栓素B2、6-酮- 前列腺素F1水平下降，而使用普通长链脂肪乳组升高。可能是由于鱼油脂肪乳降低了花生四烯酸途径产生炎性因子的危害，减轻肺动脉高压、肺水肿和肺内中性粒细胞聚集[30]。有研究将脓毒症所致的急性呼吸窘迫综合征患者随机分为治疗组和对照组，对照组采用常规治疗，治疗组在常规治疗基础上早期加用 n-3鱼油脂肪乳剂。治疗组在72 h后急性生理学及慢性健康状况系统评分低于对照组，C反应蛋白水平在第6日后低于对照组，血清白蛋白在第7日高于对照组；治疗组机械通气时间、住重症监护室时间短于对照组，多器官功能衰竭发生率、病死率低于对照组；治疗组应用ω-3鱼油脂肪乳剂注射液过程中未发现明显的不良反应。鱼油脂肪乳早期应用于脓毒症所致急性呼吸窘迫综合征可促进器官功能恢复，安全有效，有良好的辅助治疗作用[31]。

5其他方面的研究

自然杀伤细胞是体内重要的一类免疫细胞。研究发现，在反复流产患者体内自然杀伤细胞数量和(或)活性异常，所以抑制自然杀伤细胞活性成为临床上治疗反复流产的一种手段。55例自然杀伤细胞高活性的女性患者参加了一项脂肪乳静脉输注试验，1周后，78%的患者出现自然杀伤细胞活性抑制但仍在正常范围内，22%活性抑制但仍高于正常值。再接受2~3周的输注后，47例患者抑制作用能持续6~9周，2例持续5周，1例持续4周[32]。同样的研究也证实，静脉应用脂肪乳，在抑制自然杀伤细胞活性上和应用免疫球蛋白、可溶性人类淋巴细胞抗原G同样有效[33]。

另外，n-3脂肪酸还能抑制肿瘤细胞的生长。Zou等[34]将E0771乳腺癌细胞分别种植在Fat-1基因转染大鼠和野生型大鼠体内，Fat-1基因大鼠在体内能从n-6型脂肪酸自身合成n-3型脂肪酸，实验表明15 d后Fat-1大鼠体内肿瘤细胞完全消失，这种作用可能与抑制人类表皮生长因子受体2/β-连环素信号转导通路有关，另外也与n-3脂肪酸来源的活性介质尤其是15-羟基二十碳五烯酸、17-羟基二十二碳六烯酸和前列腺素E3的保护作用有关。

6小结

脂肪乳的解毒作用在临床应用虽然仍存在争议，在局部麻醉药如布比卡因中毒导致的心功能抑制中应用较多，但其解毒的机制还不明确。n-3脂肪酸在缺血/再灌注损伤、抗炎等多方面发挥有益的作用，其机制同样也需要更深入的研究。随着实验研究和临床应用研究的进展，脂肪乳更多的作用将会被发现。

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Research Progress of Non-nutritional Effects of Lipid Emulsion

ZHANGQuan-yi,DINGJie,YANFu-xia.

(DepartmentofAnesthesiology，CardiovascularInstituteandFuwaiHospital,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100037,China)

Abstract:The main functions of lipid emulsion are to provide nutrition and energy.There are more and more researches about its non-nutritional functions.Lipid emulsion can reduce the inhibition of cardiac function，which is the result of the toxicity of overdose of lipophilic drugs like bupivacaine. The mechanism is supported by lipid sink and other theories such as activating voltage opening of the calcium channels.Furthemore,lipid emulsion can also reduce ischemia-reperfusion injury,decrease inflammatory cytokines,help to treat acute respiratory distress syndrome,suppress activity of natural killer cell and suppress tumor growth.

Key words:Lipid emulsion; Bupivacaine toxicity; Ischemia reperfusion injury; Acute respiratory distress syndrome; Nature killer cell

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-10-24编辑：楼立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.026

中图分类号：R614

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)10-1799-04