急性心肌梗死后心脏破裂的发病机制

于海丽(综述)，王岚峰(审校)

(哈尔滨医科大学第一附属医院心内科，哈尔滨 150001)



急性心肌梗死后心脏破裂的发病机制

于海丽△※(综述)，王岚峰(审校)

(哈尔滨医科大学第一附属医院心内科，哈尔滨 150001)

摘要：心脏破裂是急性心肌梗死(AMI)最严重的并发症之一，占AMI院内死因的20%～31%。心脏破裂的发病机制复杂,可能与AMI后心肌抗张强度降低；过度的炎性反应，各种促炎性细胞因子及介质和基质金属蛋白酶家族表达、激活增强；心肌细胞凋亡与基因易患性等因素有关。该文通过查阅近年来相关文献，从细胞、分子及基因水平对AMI后心脏破裂的发病机制进行阐述。

关键词:急性心肌梗死；心脏破裂；发病机制

心脏破裂为急性心肌梗死(acute myocardial infarcion，AMI)后的并发症，病死率高,常在AMI起病1周内出现，好发于高龄、女性、初发、左心室透壁梗死、心肌再灌注延迟及合并有梗死后高血压的患者。现分别从心肌抗张强度、炎性反应、细胞外基质蛋白、细胞外基质非结构性分子、纤溶及凝血因子、细胞凋亡等方面对AMI后心脏破裂的发病机制进行阐述。

1心肌抗张强度

AMI发生后梗死区心肌抗张强度于24 h内开始降低，高峰时3~4 d可降低60%，其与心肌胶原含量直接相关，难溶解的胶原(交联胶原)越多，心脏破裂与重构的风险越低[1]。用转基因鼠过度表达β2肾上腺素受体以增高胶原含量的实验发现，难溶解的胶原含量较高，保持较好的心肌抗张强度，心脏破裂及重构的发生率显著降低[2]。这就解释了既往患过心肌梗死的患者心脏破裂的风险低，另外抗张强度还与梗死面积大小有关[3]。

2炎性反应

心脏破裂与AMI后过度的炎性反应有关，特别是巨噬细胞的浸润[4]。研究发现，通过血小板P选择素与单核细胞P选择素糖蛋白配体1介导的血小板与单核细胞的结合体在AMI后患者外周血中增多，表明血小板参与了AMI后炎性反应及心脏破裂[5]。AMI后炎性反应不单是炎性细胞的浸润,更有血小板的调节作用,且更多的炎性反应与促炎性细胞因子及介质的表达、生成上调和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族的表达、激活增强有关，提示局部炎性反应与细胞外基质(extracellular matrix，ECM)降解也有紧密联系。下面主要介绍各种促炎性细胞因子及介质在AMI后心脏破裂中的重要作用。

2.1白细胞介素(interleukin，IL)6及糖聚蛋白130(glycoprotein-130，gp130)AMI后循环及组织中IL-6水平增高，且与病死率的增高有关。细胞因子中的IL-6家族与普通受体单位gp130结合形成特异性受体亚结合体，IL-6/gp130结合体信号途径的一个分支为信号产生及激活转换3，它可激活一系列对细胞生存、肥厚、炎症及ECM重构很重要的基因的表达。实验发现IL-6基因敲除小鼠与野生组相比，不影响AMI后心脏破裂发生率[6]。另有发现称，IL-6基因敲除小鼠上调了IL-6家族其他成员的表达，包括白血病抑制因子及血管紧张素Ⅱ,两者均可激活酪氨酸激酶途径，激活以后负反馈抑制细胞因子信号转导抑制因子与gp130上的Y757位点结合,又终止了酪氨酸激酶途径。用基因重组产生点突变(gp130Y757F)导致心肌细胞限制表达gp130的突变鼠AMI后心脏破裂的风险显著增高，这与信号转导与转录激活因子3的持续激活有关，它增加了IL-6及促炎性细胞因子(包括补体系统、MMP家族中 MMP-1及MMP-13)的表达，使梗死心肌炎性细胞浸润密度增高[7]。

2.2肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及其受体 缺血性损伤后由心肌细胞及巨噬细胞分泌的TNF-α与细胞表面的受体结合引起细胞内级联放大反应导致转录因子(如核因子κB)或死亡感受器(如胱门蛋白酶)的激活。AMI后TNF-α基因敲除小鼠因心脏破裂引起的病死率远远低于野生组小鼠。TNF-α基因敲除小鼠1周内的炎性反应降低，证据是白细胞浸润程度降低、组织内IL-1β、IL-6降低，核因子κB及MMP-9的活性受抑制。心肌梗死的慢性期，非梗死区心肌纤维化及细胞凋亡减低[8]。TNF-α受体1基因敲除完全阻止了1周内的心脏破裂，这种生存的益处同样来自于限制了左心室扩张及功能不全[8]。TNF-α受体1基因敲除使IL-1β、IL-6、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、单核细胞趋化蛋白1表达下调，使MMP-9活性增强，使MMP抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP)1活性下降[9]。与此相反，TNF-α受体2基因敲除的小鼠使IL-1β、IL-6上调，导致更严重的心脏扩大及功能不全，而对心脏破裂无显著影响[10]。因此，如果考虑TNF-α作为治疗靶点，应考虑不同的受体亚型决定的信号机制导致不同心脏后果。

2.3髓过氧化物酶髓过氧化物酶储存在中性粒细胞中，随着白细胞的激活而释放，心肌缺血坏死后，其在梗死心肌中聚集，诱导氧化应激及促进炎性反应。髓过氧化物酶基因敲除不会改变心脏破裂的总发生率，但可以改变心脏破裂的发生时间，从正常组的7 d延迟到梗死后的10～12 d。机制是可降低白细胞浸润及纤溶酶活性、增加3 d内MMP-2和MMP-9的数量及活性，使胶原沉积延迟[11]。

2.4核因子κB核因子κB是一个关键的转录因子,由p50、p52和p65等子单位组成。在心肌梗死后第1日可检测到核因子κB激活，而在非梗死心肌第7日可检测到[12]。心肌梗死后，核因子κB p50基因敲除小鼠心脏破裂的风险显著降低，且改善了4周心肌重构及功能不全，使生存率提高到了12周,其在大多数促炎性因子及介质的表达方面与野生组没有区别，除TNF-α在梗死区第1日、非梗死区第4周显著增高及IL-1、IL-6、MMP-2、MMP-9表达增加、N端激酶的磷酸化作用在第7日被破坏[12]。

2.5生长分化因子15(growth differentiation factors-15，GDF-15)作为TGF-β细胞因子超家族中的一员，GDF-15被报道可抑制脂多糖刺激巨噬细胞中TNF-α的生成，因此也被称为巨噬细胞抑制因子1[13]。AMI后数小时GDF-15表达开始增高，持续增高数日，GDF-15基因敲除小鼠心脏破裂的发生率及6周病死率比野生小鼠显著增高，GDF-15基因敲除小鼠心肌梗死后1周内多形核白细胞的浸润及白细胞内MMP-9活性显著增高。两组在多数炎性因子及介质的表达上差异无统计学意义，但GDF-15基因敲除小鼠被证明有更多的白细胞黏附在毛细血管上及在血管壁上移行，这些是被内生性GDF-15参与阻止的。机械地说，GDF-15通过调节小鸟苷三磷酸酶阻止趋化因子引起的中性粒细胞中β2整合素构象激活及聚集。因此，GDF-15通过直接干扰趋化因子信号及整合素活性阻止白细胞聚集，因此形成对抗心肌梗死后致命性心脏破裂的重要抗炎性机制[13]。

2.6巨噬细胞清道夫受体A巨噬细胞清道夫受体A属于细胞膜清道夫受体家族，只在巨噬细胞中表达，可与多种配体结合，在广泛的由巨噬细胞参与的生理及病理过程中发挥重要作用。巨噬细胞清道夫受体A基因敲除小鼠心肌梗死后心脏破裂的发生率显著增高，因其使TNF-α的表达及生成、IL-10、MMP-9增多，使TIMP-1受抑制[14]。

3ECM蛋白的降解

ECM由胶原蛋白、弹性蛋白、原纤蛋白、纤连蛋白及蛋白聚糖组成，ECM是一种多功能复合物，以非常有序的方式集合构成心脏结构和功能的完整性。ECM的动态合成及降解受细胞反应及蛋白分解活性等持续及严密的控制。在这个复合调节系统中，MMP及TIMP已成为ECM重构的关键调节机制，MMP的激活及MMP/TIMP的不平衡在多种心脏疾病包括AMI后心脏破裂中的作用已被证实[15]。

3.1MMP实验证明MMP-9基因敲除小鼠白细胞浸润减少、胶原含量降低，因此降低了AMI后心脏破裂的发生率。MMP-2基因敲除同样阻止了心脏破裂,因其心肌梗死后第3～7日白细胞、巨噬细胞等炎性细胞的浸润被极度阻止，胶原蛋白降解减少，伴随着心肌梗死后2周坏死心肌清除及修复延迟，虽然心肌梗死后4周纤维瘢痕形成也完成[16]。研究发现敲除MMP-28可导致恶性左心室重构及功能不全，使病死率及心脏破裂率增高，机制是心肌梗死后MMP-28来源从心肌细胞变为巨噬细胞，MMP-28基因敲除抑制炎性细胞因子及M2型巨噬细胞激活，使TGF-β1转录减少、MMP-9降低、心肌成纤维细胞数量降低，使ECM降解、胶原沉积、交联减少[17]。

3.2TIMPTIMP家族包括4个结构相关分子，即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMP是MMP及接下来的ECM降解的关键调节因子，AMI后TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4对心脏破裂的发生无显著作用，而心肌梗死前1 d用腺病毒TIMP-1基因转染可消除心脏破裂及使白细胞浸润显著降低。TIMP-2基因敲除小鼠有显著的心肌梗死面积扩大及左心室重构[18]。TIMP-3基因敲除小鼠心脏破裂发生率显著增高,机制为心肌梗死面积扩大、左心室功能不全恶化、中性粒细胞密度增加、MMP-9和MMP-2活性显著增加[19]。TGF-β1表达受抑制及通过内皮生长因子/内皮生长因子受体信号介导的胶原合成受抑制[20]。

3.3糖原合成酶激酶3a敲除糖原合成酶激酶3a基因会增加心肌梗死后病死率，使心肌梗死面积扩大，心脏破裂为主要死亡原因。同样可使左心室重构及功能不全加重；使心肌梗死后病理性肥厚增加；增加心肌梗死后纤维化、基质重构、心肌纤维化激活、心肌凋亡；使心肌细胞缺血-缺氧导致细胞死亡。使心肌梗死面积扩大的机制是增加心肌梗死后线粒体中经典促凋亡因子Bax的聚集、使细胞色素C进入细胞质[21]。

4ECM非结构性或辅助性分子

4.1多配体聚糖多配体聚糖是主要的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，其功能是通过肝素结合链作为受体结合体及ECM蛋白、生长因子、趋化因子的贮存器。多配体聚糖是炎症、瘢痕修复及基质重构的中心调节因子，它的4个成员中，多配体聚糖4在心肌梗死后心肌细胞中上调，且不依赖于巨噬细胞。多配体聚糖基因敲除可显著增加心肌梗死后心脏破裂的发生，导致4周存活率降低，心脏破裂的发生与损伤的颗粒组织形成及修复有关，证据是在心肌梗死早期的梗死区成纤维细胞、肌成纤维细胞及毛细血管数量的减少；成纤维细胞分化的缺陷；ECM蛋白沉积减少[22]。多配体聚糖基因敲除小鼠与野生小鼠相比，白细胞浸润降低，TNF-α、单核细胞趋化蛋白1及MMP-9的水平降低[23]。总之，多配体聚糖4在炎性反应及颗粒组织形成中起重要作用，因此阻止了心肌梗死后心脏破裂的发生，改善了心肌梗死后左心室功能。

4.2二聚糖二聚糖是ECM组织中一个富含亮氨酸的蛋白聚糖，通过与胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的特异性结合控制二重螺旋胶原分子的组装及胶原纤维的排列，因此二聚糖在保持ECM胶原网的完整性中起重要作用。研究发现AMI后2～14 d，二聚糖在信使RNA及蛋白水平的表达升高，致密化胶原纤维的结合增多，敲除二聚糖基因3周后心脏破裂发生率加倍，病死率增高，其机制为MMP-2、MMP-13、TIMP-1及TIMP-2的表达增加，且左心室的抗张强度及胶原含量显著降低，胶原纤维变薄导致了严重的左心室扩大及功能不全[24]。

4.3骨膜蛋白骨膜蛋白是成束蛋白家族中一个重要的ECM分子，作用为使细胞黏附、扩大及生长，同样是一种TGF。骨膜蛋白在正常人心肌中检测不到，但在心肌梗死后4 d 至4周的小鼠中表达持续升高。骨膜蛋白由梗死或非梗死区的成纤维细胞表达，敲除骨膜蛋白基因的小鼠AMI后7 d 心脏破裂发生率显著增加，通过左心室压力-破裂阈值或被动刚度来测量的心肌机械强度显著降低，由于胶原含量降低及影响了胶原的交联，两种基因型小鼠(敲除骨膜蛋白基因的小鼠与正常小鼠)中炎性细胞的聚集及成纤维细胞密度无不同，作为细胞迁移及成纤维细胞形态的关键分子，α平滑肌肌动蛋白及黏着斑激酶的磷酸化的表达，在敲除骨膜蛋白基因的小鼠中显著降低[25]。

4.4骨粘连蛋白骨粘连蛋白是一组ECM非结构性蛋白，虽不直接作用于组织的完整性，但可通过调节细胞-ECM的相互作用、胶原合成、细胞外蛋白酶及生长因子来调节ECM的代谢，心肌梗死后其表达增加，敲除该基因使病死率增加4倍,虽其炎性细胞密度与野生组相同，但其呈现不规则的颗粒组织，有瘢痕修复缺陷，证据是有混乱的红细胞浸润、小而不规则的胶原纤维、胶原含量少，这些都通过对TGF-β信号途径的下调实现[26]。

5纤溶及凝血因子

5.1纤溶酶原激活物及其抑制剂1纤溶酶原系统包括链激酶、尿激酶及其内生性抑制因子纤溶酶原激活物抑制剂1及MMP。通过尿激酶或链激酶激活纤溶酶原变为纤溶酶，纤溶酶是一种丝氨酸蛋白酶，可催化纤溶胶原酶及激活胶原及补体系统，这些都参与了心肌梗死后基质重构及心脏破裂。敲除纤溶酶基因表现为炎性细胞聚集移行减弱，MMP-2、MMP-9活性减弱，心脏破裂发生率降低，重要的是，心肌梗死后修复严重受损，致使2周后严重的心室重构及收缩功能不全。同样，敲除链激酶基因可阻止心脏破裂，通过抑制白细胞浸润及IL-6、髓过氧化物酶的表达。研究发现，纤溶酶原激活物抑制剂1 基因敲除小鼠死于心脏破裂者有显著的间质出血，说明纤溶酶活性失去控制，ECM降解严重增加，其3 d白细胞浸润显著增加，但4周后心肌纤维化增加，纤溶酶原激活物抑制剂1表达增加可完全消除心脏破裂、降低4 d白细胞浸润。通过腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶去除炎性细胞的氧化作用使其活性增加以降低心脏破裂事件[27]。

5.2凝血因子Ⅲ 心肌梗死后3 d，循环中的凝血因子Ⅲ活性水平增加达到峰值，在合并心脏破裂的患者显著低于无心脏破裂的患者，研究证明凝血因子Ⅲ 基因敲除小鼠心脏破裂的发生率是100%[28]。凝血因子Ⅲ不足导致的梗死区机械强度降低及破裂主要是因为MMP-9增加引起ECM降解增强与可承重的胶原网产生不足，包括胶原合成少和胶原纤维的交联少[29]。

6心肌细胞凋亡

研究发现细胞凋亡广泛存在于梗死区、非梗死区，其发生机制与机械应力、神经激素系统、炎性细胞因子、氧化物、一氧化氮等多种诱导凋亡刺激物密切相关。已证明胱天蛋白酶1、p53为促凋亡基因,通过促细胞凋亡途径,参与了AMI后心脏破裂的发生[30]。肾素-血管紧张素及神经激素系统(儿茶酚胺)也能在转录水平等途径,促进MMP的活化和表达，促进心肌细胞凋亡，从而影响心室重构，导致心脏破裂[30]。

此外，MMP基因的变异可能会提高某些AMI患者发生心脏破裂的易患性[30]。

7小结

虽然对AMI后心脏破裂发病机制的研究有很多，但只能说这些因素在其发展过程中有一定的作用。随着研究的深入，仍有新的发病机制出现，如各种促炎性细胞因子及介质，MMP家族的进一步发掘，ECM蛋白的降解途径及各种凝血因子的作用，另外，对细胞凋亡及基因易患性在AMI后心脏破裂中的研究也在更进一步。为明确AMI后心脏破裂的发病机制，还需要更加深入细致的试验与研究。

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The Pathogenesis of Cardiac Rupture after Acute Myocardial InfarctionYUHai-li，WANGLan-feng.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Cardiac rupture is one of the most severe complications of acute myocardial infarction (AMI), which is reportedly responsible for about 20%-31% of in-hospital deaths after AMI. Its pathogenesis is complex and uncertain，which may be related to the decrease of myocardial tensile strength after AMI;excessive inflammatory reaction,the reinforcement of expression and activation of all sorts of promoting inflammatory cell factors and medium matrix metalloproteinases (MMPS) family;myocardial apoptosis and genetic susceptibility and other factors.Here is to make a review of the pathogenesis of cardiac rupture following AMI on the cellular,molecular and genetic level by studying the recent relevant literature.

Key words:Acute myocardial infarction; Cardiac rupture; Pathogenesis

收稿日期：2013-12-27修回日期：2014-06-09编辑：鲍淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.022

中图分类号：R542.22

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)02-0252-04