白芍总苷联用甲氨蝶呤治疗幼年特发性关节炎的Meta分析

黄 安，史加鑫，徐 晶，庞宇舟

(广西中医药大学,广西 南宁 530001)

论 著

白芍总苷联用甲氨蝶呤治疗幼年特发性关节炎的Meta分析

黄 安，史加鑫，徐 晶，庞宇舟

(广西中医药大学,广西 南宁 530001)

目的 系统评价白芍总苷(TGP)联用甲氨蝶呤(MTX)治疗幼年特发性关节炎(JIA)的临床疗效及安全性,为临床用药提供证据。方法 计算机检索 Pubmed、CNKI、VIP数据库1989年9月—2014年9月有关TGP联用MTX治疗JIA的随机对照试验(RCT),按照纳入与排除标准筛选出符合要求的RCT,采用RevMan 5.0版软件进行系统评价。结果 共纳入4个RCT,合计237例患者,其中试验组120例,对照组117例。Meta分析结果显示：治疗12周后，TGP联用MTX治疗与单用MTX治疗的总有效率比较差异无统计学意义[OR=3.75，95%CI(0.63,22.36),P=0.15];而治疗24周后总有效率比较差异有统计学意义[OR=2.03,95%CI(1.04,9.11),P=0.04]。结论 TGP联用MTX治疗JIA较单用MTX治疗能够提高总有效率,一定程度上减轻主要不良反应,从而起到增效减毒的作用。

白芍总苷；甲氨蝶呤；幼年特发性关节炎；Meta分析；随机对照试验

幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)指16岁以下的儿童持续6周以上不明原因的慢性关节炎,其症状常持续至成年,是导致儿童关节功能障碍的主要原因[1]。该病的发病率约为1/1 000[2]。甲氨蝶呤(MTX)是最早应用于治疗JIA并取得成功的药物,它已经广泛应用于JIA的治疗当中[3]。白芍总苷(TGP)为中药白芍的提取物,具有抗炎镇痛、双向免疫调节、肝脏保护等作用,临床用于治疗多种自身免疫性疾病[4-5]。基于MTX治疗的有效性及白芍总苷治疗的安全性,临床对JIA的治疗多采用两种药联合的治疗策略,起到提高疗效以及增效减毒的作用。目前已有多个关于TGP和MTX联用治疗JIA的临床研究。笔者通过检索相关的随机对照试验,采用Cochrane系统对纳入文献进行质量评价,以Meta分析系统评价TGP联用MTX治疗JIA的临床疗效及安全性,旨在为临床用药提供证据。

1 研究资料

1.1纳入标准

1.1.1 研究设计 随机对照试验(对盲法及分配隐藏未作要求)。

1.1.2 研究对象 符合2001年国际风湿病学联盟(International League of Associations for Rheumatology,ILAR)关于JIA的诊断标准[6]。

1.1.3 干预措施 试验组口服TGP胶囊与MTX；对照组口服MTX。评价时间为第12周和第24周。

1.1.4 结局指标 疗效评价指标：总有效率； 安全性评价指标：任意不良反应的发生率。总有效率采用疗效平均指数(EAI) 进行评价[7]。任意不良反应包括肝功异常、腹泻、呕吐等。

1.2 排除标准 ①未采用随机对照试验者；②纳入试验对象的诊断标准不采用上述诊断标准者；③综述、个案报道、经验总结、理论探讨、动物试验研究及数据有重复者；④结局评价指标非总有效率者。

1.3 文献检索 计算机检索Pubmed、CNKI、VIP数据库。筛选相关中、英文文献及其参考文献。检索时限为1989年9月—2014年9月。由于2001年以前不同国家与地区对于JIA的诊断与命名有一定的差异 ,为了保证检索结果趋于完全,本文将检索词设计如下。英文检索式：①total glucosides of paeony；②methotrexate；③juvenile idiopathic arthritis OR juvenile rheumatoid arthritis OR juvenile chronic arthritis；④randomized controlled trials OR random OR control OR trials；⑤上述全部。中文检索式：①白芍总苷或帕夫林；②甲氨蝶呤；③幼年特发性关节炎或幼年类风湿关节炎或幼年慢性关节炎；④随机对照试验或随机或对照或试验；⑤上述全部。

1.4 文献质量评价 本研究采用Cochrane 5.0.0版系统评价员手册关于RCT的质量标准进行评价,并参考吴泰相等[8]关于隐蔽分组和盲法的相关判定标准：①随机方法是否正确；②是否采用盲法；③是否做到分配隐藏；④有无失访或退出,如有失访或退出时,是否采用意向治疗分析(ITT)。以上4条判定标准均满足者,则提示该研究发生偏倚的可能性较低,评为A级；如其中任何1条或多条质量评价标准仅部分满足(或不清楚),则提示该研究存在中等偏倚的可能性,评为B级；如其中任何1条或多条完全不满足(未使用或不正确),则提示该研究存在高度偏倚的可能性,评为C级。

1.5 统计学方法 统计分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0版软件。运用2检验对纳入研究结果进行异质性检验,如各研究间无统计学异质性(P≥0.1,I2<50%),采用固定效应模型分析；反之,如存在异质性(P<0.1,I2>50%)则先分析异质性来源,若无明显临床异质性且无法找到确定的统计学异质性来源时,可采用随机效应模型分析；如果存在明显的方法学异质性、临床异质性或提供的数据不全,不能进行Meta分析时,则进行描述性分析。

1.6 数据提取 制定统一的数据提取表,提取内容包括第一作者、发表时间、基线情况、干预措施及结局指标。由2名评价员独立完成资料录入及质量评价并交叉核对,如出现分歧则二者讨论决定,讨论后仍无法统一意见,则交由第3评价员裁决。

2 结 果

2.1纳入研究特征 初检出136篇文献,通过阅读文题、摘要以及全文后排除重复文献、动物实验等不符合纳入标准的文献,最终纳入4篇RCT文献[7，9-11],纳入的4篇RCT文献研究对象的性别、病程都基本接近,观察时间、过程基本相似,满足统计分析要求,4篇RCT文献共纳入237例患者,其中试验组120例,对照组117例。文献筛选流程和结果见图1。纳入研究基本情况、结局指标及不良反应情况结果见表1及表2。

图1 文献检索过程

2.2 纳入文献的质量评价 所纳入的4篇文章中,基线基本相似,均提到随机分组,1篇提及失访报道,所有文章均未提及盲法和隐藏分组,均未做ITT分析。纳入研究的方法学质量评价见表3。

2.3 纳入研究的发表偏倚情况 纳入文献少于5篇,绘制漏斗图评价发表偏倚意义不大,故只进行描述性评价。所纳入的4篇文献均为国内文献,无一篇外文文献,且所纳入RCT试验结果均为阳性,提示纳入研究存在发表偏倚可能性大。

2.4 疗效评价

2.4.1 评价指标

2.4.1.1 治疗12周后总有效率 本研究共有3篇文献[7，10-11]进行了治疗12周后的总有效率的比较；合并研究后出现明显的异质性(Chi2=7.60，df=2，P=0.02，I2=74%),提示可能是纳入研究样本量过小或者检验水准问题,因此应采用随机效应模式,结果显示：OR=3.75，95%CI(0.63,22.36),总效应测定结果P=0.15。提示第12周后TGP联合MTX治疗的试验组与单用MTX治疗的对照组有效率比较差异无统计学意义,2种疗法对JIA的治疗效果相当。治疗12周后总有效率比较见图2。

表1 纳入文献基本情况

表2 纳入文献结局指标及不良反应的基本情况

表3 纳入文献方法学质量评价

图2 治疗12周后总有效率Meta分析

2.4.1.2 治疗24周后总有效率 本研究共有3篇文献[7，9-10]进行了24周的总有效率比较；合并研究后无异质性(Chi2=1.52，df=3，P=0.68，I2=0%),因此应采用固定效应模式,结果显示OR=2.03,95%CI(1.04,9.11),总效应测定结果P=0.04。提示24周时TGP联合MTX治疗的试验组与单用MTX治疗的对照组有效率比较差异有统计学意义,TGP联合MTX治疗优于单用MTX。治疗24周后总有效率比较见图3。

2.5 安全性评价 所纳入研究中有4篇文献报道治疗24周后任意不良反应,其中曹兰芳等[7]报道试验组4例出现轻度腹泻,对照组3例出现肝功能异常。孙勇[10]报道试验组出现3例腹胀、腹泻，1例头痛；对照组出现恶心、纳差2例,皮疹1例,白细胞减少1例。王晓静[11]报道试验组出现腹泻4例,恶心2例,头痛1例；对照组出现恶心、呕吐4例,心悸2例,皮疹2例,头晕2例,白细胞减少1例,1例因不良反应停药；方平等[9]未提供不良反应的具体数据。不良反应发生率结果显示：OR=0.63，95%CI(0.30,1.33),P=0.22。提示治疗24周的任意不良发生率差异无统计学意义，与各文献的单独报道不一致,其主要原因可能是样本量太小,不能真实反应试验结果。治疗24周后任意不良反应的比较见图4。

图3 治疗24周后总有效率

图4 治疗24周后任意不良反应Meta分析

2.6 敏感性分析 由于本研究纳入研究样本量较小,文献质量较低,敏感性分析意义不大,故未进行敏感性分析。

3 讨 论

本研究通过对相同或相似的RCT试验进行Meta分析,综合分析多项独立研究结果,旨在寻找TGP联合MTX较单用MTX治疗JIA的总疗效及安全性上具有优势的依据,为临床应用提供可靠及客观的依据。

本研究结果显示,在治疗12周后,试验组与对照组总有效率差异无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后,试验组总有效率高于对照组(P<0.05)。本研究所纳入文献中报道均提示治疗组总有效率均高于对照组，提示TGP联合MTX比单用MTX效果更好。而孙勇[10]报道治疗12周后试验组有效率高于试验组有效率(P<0.01)。曹兰芳等[7]报道治疗24周后试验组与对照组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。其主要原因可能是所纳入研究的样本量过小或是检验水准问题。

3篇文献[7，10-11]报道任意不良反应,其中试验组不良反应主要表现为腹泻、呕吐、恶心等胃肠道反应,对照组主要表现为肝功能异常、皮疹、呕吐等。本研究结果显示治疗24周后试验组与对照组任意不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。而在所纳入的文献中均报道对照组出现不良反应情况较试验组严重,其中试验组中出现肝功能异常的不良反应为0例,对照组出现肝功能异常的不良反应为3例。提示TGP联合MTX能够降低MTX的主要不良反应。

本次Meta分析局限性：①本研究纳入文献均为国内研究,存在明显的发表偏倚；②纳入研究的样本量较小,均未采用盲法,仅有1篇提及失访报道,均未做ITT分析,因此所纳文献综合质量不高。

综上所述,在JIA治疗中,运用TGP联合MTX治疗较单用MTX治疗能够提高总有效率,一定程度上减轻主要不良反应的发生,从而起到增效减毒的作用。经Meta分析虽有部分统计学差异,但受上所限该结果尚需进一步开展严格设计的随机双盲对照试验,特别是大样本多中心的随机双盲对照试验来加以验证。

[1] Edward D,Harris J.Kelley'S text book of rheumatology[M].7thed.Amazon COtIl：Elsevier saunders,2005：1402

[2] 屠志强,蔡宇波,曹兰芳.2011年美国风湿病学会关于幼年特发性关节炎的治疗建议[J].实用儿科临床杂志,2011，26(21):1689-1692

[3] 王淑兰,安东,杨志亮,等.幼年特发性关节炎诊断分析及治疗新进展[J].中国实用儿科杂志,2005，20(10):579-584

[4] 张莹,方勇飞,王勇.白芍总甙治疗类风湿关节炎药理作用研究进展[J].现代中西医结合杂志,2008，17(27):4364-4365

[5] 张源潮,孙红胜,潘正论,等.白芍总苷在风湿免疫病中的研究进展[J].世界临床药物,2010，31(8):449-453

[6] 何晓琥.幼年特发性关节炎——国际风湿病学会联盟新分类标准讨论稿[J].中华儿科杂志,2002，40(4):65-66

[7] 曹兰芳,赵瑜,毛海英,等.白芍总苷胶囊治疗儿童特发性关节炎的临床有效性和安全性观察[J].中华风湿病学杂志,2006，10(2):100-103

[8] 吴泰相,刘关键.隐蔽分组(分配隐藏)和盲法的概念、实施与报告[J].中国循证医学杂志,2007，7(3):222-225

[9] 方平,李丽华.白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗45例全身型幼年特发性关节炎的疗效观察[J].医学信息,2012,25(6):168-169

[10] 孙勇.甲氨蝶呤单用及与白芍总苷联用治疗幼年类风湿性关节炎的临床疗效比较[J].泰山医学院学报,2011(10):744-746

[11] 王晓静.甲氨蝶呤与白芍总苷联合治疗幼年类风湿性关节炎的临床观察[J].中国医院用药评价与分析,2012，12(8):722-724

Meta-Analysis of total glucosides paeony combined with methorexate in the treatment for juvenile idiopathic arthritis

HUANG An,SHI Jiaxin,XU Jing,PANG Yuzhou

(Guangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanning 530001,Guangxi,China)

Objective It is to get medication proves though the systemic assessment on the clinical efficacy and safety of the total glucosides paeony (TGP) combined with methorexate (MTX) in the treatment for juvenile idiopathic arthritis (JIA).Methods The PubMed,CNKI and VIP database (Sep,1989-Sep,2014) were retrieved for the randomized controlled trials(RCT) of treating JIA by TGP combined with MTX,and then screen out the satisfactory RCT though inclusion and exclusion criteria,which was systematically assessed by RevMan 5.0 software.Results 4 RCT with 237 patients of which 120 in experimental group while 117 in control group were totally screened.The results of Meta analysis showed that: 12 weeks later,the efficiency variance between the treatment of TGP combined with MTX and MTX only had no statistical significance[OR=3.75,95%CI (0.63,22.36),P=0.15],while it had statistical significance after 24 weeks[OR=2.03,95%CI (1.04,9.11),P=0.04].Conclusion The treatment of TGP combined with MTX could improve the total efficiency compared with the treatment of MTX only,it could also relieve the adverse reaction partly and strengthen the its effect of reducing toxicity.

total glucosides paeony; methorexate; juvenile idiopathic arthritis; Meta-analysis; randomized controlled trial

黄安，男，硕士研究生在读，主要从事壮医内科疾病的治疗与研究。

庞宇舟，E-mail:pangyz@sina.com

广西自然科学基金资助项目(2013GXNSFAA019141)；广西科学研究与技术开发计划课题(桂科攻14124003-10-1)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.16.001

R684.3

A

1008-8849(2015)16-1711-04

2015-01-30